Bs Bạch Quốc Khánh – Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương
Hội chứng Thalassaemia là một nhóm các bệnh thiếu máu tan máu di truyền (hay còn gọi là bẩm sinh) do có bất thường trong quá trình sinh tổng hợp huyết sắc tố (haemoglobin) dẫn đến kết quả là phân tử haemoglobin người trưởng thành thiếu mất một hoặc nhiều chuỗi globin. Từ “Thalassemia” có nguồn gốc từ tiếng HyLạp có nghĩa là bệnh máu vùng biển vì bệnh này được phát hiện lần đầu tiên ở các nước quanh vùng biển Địa Trung Hải là Hy Lạp và Italia. Thalassemia nằm trong nhóm các rối loạn di truyền hay gặp nhất trên thế giới. Đây là nhóm bệnh thường gặp nhất ở các nước thuộc khu vực biển Địa trung Hải, vùng xích đạo và xung quanh xích đạo thuộc châu Á và châu Phi. Khu vực có tỷ lệ Thalassemia cao có thể kéo dài từ vùng Địa Trung Hải xuyên qua các nước Arập, Thổ Nhĩ Kỳ, Iran, India, tới tận Đông Nam Á, đặc biệt là các nước như Thailand, Cambodia, và Nam Trung Quốc. Tần số mắc bệnh ở các vùng này dao động từ 2,5% đến 15%. Tương tự như bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, Thalassemia hay gặp nhất ở các khu vực dịch tễ sốt rét. Bệnh sốt rét có vẻ như giúp cho các bệnh nhân Thalassemia thể dị hợp tử tiến triển theo chiều hướng tích cực, bệnh có xu hướng nhẹ hơn và phục hồi nhanh hơn sau những đợt tan máu, tỷ lệ tử vong sớm giảm. Và cứ như vậy, tần xuất gene Thalassemia không bị mất đi mà tăng dần qua nhiều thập kỷ ở các cộng đồng sống trong vùng sốt rét. Khoảng 4,83% dân số thế giới có các bất thường chuỗi globin, trong đó 1,67% dị hợp tử α - Thalassemia và β - Thalassemia. Bên cạnh đó, 1,92% mang bệnh hồng cầu hình liềm, 0,95% mang bệnh huyết sắc tố E, và 0,29% có huyết sắc tố C. Tại Việt Nam, GS. Bạch Quốc Tuyên và cộng sự thông báo bệnh huyết sắc tố phân bố ở tất cả các nơi trong nước. Nguyễn Công Khanh và cộng sự cho biết -thalassemia là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 49% các trường hợp thiếu máu tan máu nặng ở trẻ em Việt Nam. Trong nhiều năm qua, một số công trình nghiên cứu về dịch tễ học - Thalassemia thông báo tỷ lệ người mang gen bệnh khác nhau theo địa phương và dân tộc. Tần số mang gen -Thalassemia ở người Kinh từ bắc đến nam gần giống nhau, khoảng 1,5% - 2% dân số. Tỷ lệ mang gen - Thalassemia rất cao ở nhóm dân tộc ít người, đặc biệt tỷ lệ ở miền Bắc cao hơn ở miền Trung.
Khi có bệnh Thalassemia, đến một giai đoạn nào đó, bệnh nhân thường có những tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau trong cơ thể. Những bệnh nhân Thalassemia luôn cần đến chăm sóc y tế suốt cả cuộc đời. Và điều này cũng gắn liền với những yêu cầu về tài chính để đảm bảo cho các biện pháp điều trị và chăm sóc sức khỏe được thực hiện hợp lý nhất.
![[Image: 7e55980d69cf1ca9bc7ecdd07c9f1d0c_4685456...ssemia.png]](http://no4.upanh.com/b6.s1.d4/7e55980d69cf1ca9bc7ecdd07c9f1d0c_46854564.thalassemia.png)
Nhóm các bệnh thalassaemia được phân loại theo chuỗi globin bị bất thường: chuỗi globin α hoàn toàn không có hoặc thiếu thì gọi là bệnh α - - thalassemia, chuỗi β bị thiếu hoặc không có thì gọi là β- thalassemia, chuỗi δ và β ở bệnh nhân δβ- thalassemia…. Tuy nhiên, hai nhóm bệnh hay gặp nhất là α thalassemia và β thalassaemia. Hội chứng thalassemia chỉ bao gồm các bệnh có bất thường về mặt số lượng chuỗi globin, khác với nhóm bệnh huyết sắc tố khác có bất thường về cấu trúc chuỗi globin hay gọi là bất thường về chất lượng chuỗi globin ví dụ như bệnh huyết sắc tố E, huyết sắc tố S….trong một số các trường hợp, có thể có kết hợp bất thường về số lượng và bất thường về chất lượng, ví dụ như β- thalassemia – huyết sắc tố E…. Đa số các bệnh thalassaemia đều được di truyền theo luật di truyền lặn Mendeleev: bốmẹ mang gene có 25% khả năng di truyền bệnh cho con cái.
Beta-thalassemia
β - Thalassemia là kết quả của gần 200 kiểu đột biến khác nhau của gene β globin. Các đột biến này sẽ dẫn đến hậu quả là cơ thể không tổng hợp được các chuỗi β (β ° thalassaemia) hoặc tổng hợp thiếu chuỗi (β + thalassaemia). Điều đó sẽ làm cho mất cân bằng quá trình tổng hợp các chuỗi globin và dư thừa các chuỗi thuộc nhóm α và cuối cùng là dẫn đến hiện tượng hồng cầu bị phá hủy trong tủy xương hoặc ở máu ngoại vi. Thiếu máu xuất hiện kích thích cơ thể tăng sản xuất erythropoietin, tăng sản xuất dòng hồng cầu trong tủy xương, làm biến dạng xương, lách to và bệnh nhân chậm phát triển về cả thể chất lẫn tinh thần. Điều trị bằng truyền máu sẽ giảm các hậu quả của bệnh và giúp bệnh nhân phát triển bình thường. Tuy nhiên, nếu sự dư thừa sắt trong cơ thể do tan máu và do truyền máu không được xử lý, bệnh nhân cũng sẽ bị tử vong sớm ở độ tuổi 20 đến 30 do sắt tích luỹ ở cơ tim , gan và cơ quan nội tiết.
Các biểu hiện lâm sàng của β thalassemia phụ thuộc vào thể bệnh. Trong trường hợp tất cả các gene α globin đều không hoạt động, bệnh nhân không tổng hợp chuỗi α globin và được gọi là β thalassemia thể nặng hay thể đồng hợp tử (bệnh thiếu máu Cooley). Các triệu chứng lâm sàng thường biểu hiện rất sớm từ tháng thứ 7 sau khi sinh và rõ ràng nhất vào lúc trẻ được khoảng 2 tuổi, gồm hội chứng hoàng đảm, gan lách to, rất chậm phát triển, và biến dạng xương chủ yếu xương hàm và xương trán. Đối với β thalassemia thể trung bình hay thể dị hợp tử, các gen β globin vẫn còn hoạt động ở một mức độ nào đó, ví dụ như vẫn còn một gene hoạt động, và như vậy vẫn có một số lượng nhất định các chuỗi õ được sản xuất. Bệnh nhân mắc thể này cũng có các triệu chứng lâm sàng như trên nhưng ở mức độ nhẹ hơn: một số cần đến truyền máu định kỳ trong khi một số khác có thể không cần. Còn β thalassemia thể nhẹ thường là những người mang gene bệnh nhưng không có biểu hiện lâm sàng của bệnh và không cần can thiệp điều trị.
Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu của các bệnh nhân thể nhẹ cho thấy hình ảnh hồng cầu nhỏ và nhược sắc. Số lượng hồng cầu có thể trong giới hạn bình thường hoặc tăng. Tuy nhiên, khác với bệnh thiếu máu do thiếu sắt, lượng ferritin, sắt huyết thanh, nồng độ bão hòa transferin, khả năng gắn sắt toàn bộ thường trong giới hạn bình thường. Điện di hemoglobin cho thấy lượng HbA bình thường hoặc giảm nhẹ, tăng HbA2, và HbF có thể trong giới hạn bình thường hoặc tăng nhẹ. Đa số các bệnh nhân thể nặng đều có tình trạng thiếu máu hồng cầu nhỏ và nhược sắc rất nặng thể hiện trên xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu. Điện di hemoglobin không thấy hình ảnh của HbA và thay vào đó là HbA2 và HbF. Các xét nghiệm đánh giá lượng sắt trong cơ thể thường tăng cao, đặc biệt là ở những bệnh nhân được truyền máu nhiều lần.
An-pha thalassaemia
An-pha thalassaemia có nhiều điểm khác biệt quan trọng so với β thalassaemia. An-pha thalassemia có bốn thể : β - Thalassemia - Thalassemia thể nhẹ -2 là thể mà một trong bốn locus của gene ỏ-globin không hoạt động; β - Thalassemia thể nhẹ - 1, có hai locus không hoạt động; bệnh Hemoglobin H, ba locus bị tổn thương; và bệnh phù thai với hemoglobin Bart's, cả bốn locus đều không hoạt động. Các thể bệnh trên thường do đột biến kiểu mất một, hai, ba hoặc cả bốn gene α -globin. Các kiểu đột biến khác chiếm tỷ lệ 15% đến 20% tổng số các bệnh nhân ỏ thalassemia và tương tự như β - Thalassemia.
α -Thalassemia thể nhẹ -2 (Người lành mang gene bệnh) : α -Thalassemia thể nhẹ - 2 hầu như không có thay đổi về mặt huyết học. Hồng cầu có kích thước bình thường, và lượng Hb A2 và Hb F trong giới hạn bình thường. Thể bệnh này thường chỉ được phát hiện rất muộn khi con của bệnh nhân có biểu hiện thể bệnh Hb H do người thể nhẹ lại kết hôn với một người thể nhẹ khác. α -Thalassemia thể nhẹ - 2 rất hay gặp và có tần xuất 30% trong số người Mỹ gốc Phi và có thể tới 60% - 80% trong cộng đồng dân cư sống ở các nước Saudi Arabia, India, Thailand, Papua New Guinea, và Melanesia.
α -Thalassemia thể nhẹ -1 (α -Thalassemia thể nhẹ): Các bệnh nhân mắc thể bệnh này có thể có thiếu máu nhẹ hoặc không có thiếu máu. Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu cho thấy hình ảnh hồng cầu nhỏ nhược sắc. Các xét nghiệm về sắt trong cơ thể trong giới hạn bình thường. Điện di hemoglobin không có gì bất thường. Lượng Hb A2 có thể ở mức thấp hoặc giới hạn thấp của bình thường (1.5%-2.5%) và tỷ số β / α nằm ở mức 1.4:1. Cần phải tiến hành các xét nghiệm chẩn đoán α
-Thalassemia thể nhẹ - 1 khi bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc nhẹ mà không phải do thiếu sắt đồng thời cũng không phải là õ thalassemia thể nhẹ .
Bệnh Hemoglobin H: Trong bệnh Hb H, do có tới ba locus gene ỏ globin không hoạt động nên sẽ dẫn tới tình trạng dư thừa chuỗi globin β, và 4 chuỗi này kết hợp với nhau sẽ hình thành một loại hemoglobin mà được gọi là hemoglobin H - Hb H(β 4). Bệnh Hb H được phát hiện thấy ở rất nhiều khu vực trên thế giới như Đông Nam Á, Trung Đông và Địa Trung Hải. Tần xuất mắc bệnh này đặc biệt cao ở các nước Đông Nam Á và Nam Trung Quốc. Tại Thái Lan, với dân số khoảng 62 triệu dân, các nghiên cứu ước tính mỗi năm có khoảng 7000 trẻ có Hb H được sinh ra, và hiện nay, Thái Lan có khoảng 420 000 bệnh nhân mắc bệnh Hb H. Biểu hiện lâm sàng của các bệnh nhân Hb H thường ở mức độ nhẹ. Tuy nhiên, mức độ lâm sàng của bệnh nhân cũng rất đa dạng: có thể đi từ mức độ rất nhẹ không có triệu chứng, đến mức độ cần truyền máu định kỳ, thiếu máu nặng và gan lách to, và tới mức rất nặng là hội chứng phù thai trong tử cung. Về mặt xét nghiệm, đa số các bệnh nhân đều thể hiện hồng cầu nhỏ và nhược sắc. Số lượng hồng cầu và lượng huyết sắc tố, tương tự triệu chứng lâm sàng, có biên độ dao động rất lớn: có thể trong giới hạn bình thường nhưng cũng có thể giảm rất nặng. Điện di hemoglobin cho thấy hình ảnh của Hb H và chiếm tỷ lệ khoảng từ 5% đến 30%. Các xét nghiệm đánh giá lượng sắt trong cơ thể có thể cho thấy tình trạng quá tải sắt với sắt huyết thanh, ferritin và bão hoà transferin tăng.
Bệnh phù thai (Hydrops Fetalis): Bệnh phù thai với hemoglobin Bart's ( 4), gặp chủ yếu ở châu Á, đặc biệt ở Trung Quốc, Cam-pu-chia, Thái Lan và Philippin. Thai bị bệnh thường bị sinh non hoặc sinh đủ tháng nhưng chết rất nhanh sau khi sinh. Trẻ sơ sinh có biểu hiện phù toàn thân và gan to, lách to. Thiếu máu thường rất nặng với lượng Hb dao động trong khoảng từ 30 đến 100g/L. Hồng cầu có hình thái nhỏ và nhược sắc, hình bia bắn và có số lượng lớn hồng cầu non ra máu ngoại vi. Điện di hemoglobin cho thấy có lượng lớn Hb Bart's, với lượng nhỏ Hb H. Đôi khi, trên kết quả diện di cũng có thể gặp một lượng nhỏ Hb Portland (ζ2γ2) nằm ở vị trí của Hb A. Các loại Hb A và Hb F hoàn toàn không thấy có trên kết quả điện di.
Vấn đề sàng lọc chẩn đoán sớm và phòng bệnh.
Như phần trên đã đề cập đến, đối với hội chứng Thalasemia, có rất nhiều người mang gene bệnh nhưng hoàn toàn không có biểu hiện lâm sàng của bệnh. Chính vì vậy, vấn đề xác định được những người mang gen bệnh đóng vai trò vô cùng quan trọng. Hiện nay, với sự tiến bộ của y học, rất nhiều các phương pháp chẩn đoán trước sinh đã được thực hiện. Tại một số nước trên thế giới, một chương trình kiểm soát bệnh Thalassemia đã được thiết lập với qui định thực hiện xét nghiệm chẩn đoán Thalassemia trước sinh ngay trong lần khám thai đầu tiên ở những khu vực mà cộng đồng dân cư có tỷ lệ mắc Thalasemia cao. Quy trình sàng lọc chẩn đoán sớm có thể bắt đầu bằng các xét nghiệm hết sức đơn giản có thể thực hiện được ở bất cứ nơi nào, đó là tổng phân tích tế bào máu (với đầy đủ các chỉ số của hồng cầu) của tất cả các phụ nữ có thai. Khi xét nghiệm cho thấy các dấu hiệu của Thalassemia, cần làm thêm xét nghiệm điện di hemoglobin để xác định lượng Hb A2 vì loại hemoglobin nay thường tăng trong các thể bệnh õ thalasemia. Lượng Hb A2 trong β - Thalassemia thể nhẹ thường ở mức trung bình là 5.1% (3.5%-7.0%), gần gấp đôi mức bình thường(1.5%-3.5%).
![[Image: thalassemia2.jpg]](https://lh4.googleusercontent.com/-CywyF06hxxg/UYiMpQBGeCI/AAAAAAAABOE/f2e--b8jKqA/w651-h326/thalassemia2.jpg)
Trong trường hợp kết quả xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi là điển hình của bệnh thalassemia nhưng Hb A2 nằm trong giới hạn bình thường thì có thể đấy là một người mang α Thalassemia thể nhẹ. Trong trường hợp này cần có sự tham vấn các chuyên gia về Thalassemia. Một khi người phụ nữ mang thai được xác định là mắc một trong những thể Thalassemia trên, người chồng cũng cần phải được xét nghiệm và cặp vợ chồng này cần có sự tư vấn của các chuyên gia di truyền huyết học. Trong đa số các trường hợp, việc tiến hành các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh là vô cùng cần thiết.
Các đột biến di truyền của bệnh Thalassemia hiện nay có thể chẩn đoán bằng các kỹ thuật phân tích DNA thai trực tiếp trên các mẫu bệnh phẩm thu thập được từ tuần lễ thứ 8 đến tuần lễ thứ 18 của thai. Các mẫu bệnh phẩm lấy từ nhung mao màng đệm hoặc màng ối đều cho kết quả với độ chính xác cao và tỷ lệ sai sót thường chỉ dưới 1%. Các kỹ thuật mới cũng đã được phát triển với hy vọng có thể lấy được các mẫu DNA của thai từ huyết tương của người mẹ hoặc tách được các hồng cầu non của thai từ máu ngoại vi người mẹ.
Chăm sóc và điều trị bệnh nhân Thalassemia
Qua các phần trên chúng ta có thể thấy việc chăm sóc và điều trị các bệnh nhân Thalassemia chủ yếu tập trung vào các bệnh nhân thể nặng. Mặc dù hiện nay các tiến bộ trong điều trị đã mang lại cho các bệnh nhân Thalassemia một cuộc sống có chất lượng hơn nhiều so với trước, hoạt động chăm sóc và điều trị vẫn tập trung chủ yếu vào hai biện pháp chính: truyền máu và thải sắt. Khi được theo dõi và điều trị bằng các biện pháp trên một cách hợp lý, trẻ em mắc Thalassemia sẽ phát triển và trưởng thành một cách tương đối bình thường và sẽ không mắc phải các biến chứng do hiện tượng ứ sắt gây ra. Mặc dù chiến lược điều trị bằng truyền máu có thể khác nhau giữa các bệnh viện, một số vấn đề mấu chốt giúp cho phương pháp điều trị này vừa có hiệu quả vừa hạn chế được các tác dụng không mong muốn của truyền máu cần lưu ý các bác sĩ điều trị như sau:
1. Chỉ định truyền 2 đến 3 đơn vị khối hồng cầu 250ml/ 2 - 4 tuần (10ml đến 15ml/kg trọng lượng cơ thể) để duy trì lượng hemoglobin ở mức 90 đến 105 g/L.
2. Nên sử dụng khối hồng cầu mới lưu trữ trong khoảng 7 đến 10 ngày. Nếu lọc được bạch cầu thì càng tốt.
3. Tránh truyền máu lấy từ người thân trong gia đình.
Đối với các bệnh nhân được truyền máu nhiều lần nên làm xét nghiệm sàng lọc kháng thể bất thường trước khi truyền máu đặc biệt là những bệnh nhân mới được chuyển đến. Tuy vậy, chỉ định truyền máu cần xem xét cả về xét nghiệm lẫn tình trạng lâm sàng của người bệnh. Thông thường, truyền khối hồng cầu thường được chỉ định khi lượng hemoglobin <70g/L. Trong các trường hợp mà bệnh nhi có các biểu hiện của tình trạng chậm phát triển, có những biến dạng xương thì chúng ta có thể chỉ định truyền khối hồng cầu ngay cả khi lượng hemoglobin ở mức 80 hoặc 90g/L. Ở một khía cạnh khác thì nếu lượng hemoglobin ở mức 70 đến 80g/L và bệnh nhân không có các triệu chứng lâm sàng liên quan đến thiếu máu thì hạn chế chỉ định truyền khối hồng cầu. Các bệnh nhiễm trùng lây truyền qua đường truyền máu(virus viêm gan B và C) là nguyên nhân gây tử vong ở những cơ sở không thực hiện nghiêm túc và có chất lượng các biện pháp sàng lọc.
Quá tải sắt hay ứ sắt trong cơ thể là một biến chứng thường gặp của bệnh Thalassemis. Sắt có thể ứ đọng ở tim, gan, và các tuyến nội tiết dẫn đến tình trạng suy giảm hoạt động của các cơ quan này và gián tiếp ảnh hưởng đến hoạt động của các cơ quan khác trong cơ thể. Các bệnh của cơ quan nội tiết có thể điều trị bằng liệu pháp hormone thay thế. Tuy nhiên, biến chứng nguy hiểm nhất đe doạ tính mạng của bệnh nhân là tình trạng độc cơ tim do ứ sắt. Có rất nhiều các loại thuốc có tác dụng giúp cơ thể thải sắt đang được sử dụng rộng rãi. Deferoxamine mesylate (Desferal, DFO) là một loại thuốc thải sắt đã được đưa vào sử dụng trong lâm sàng từ những năm 60 của thế kỷ trước và cho đến nay vẫn là vũ khí chủ yếu trong điều trị thải sắt. Điều trị desferrioxamine kéo dài có thể dẫn đến một số biến chứng ở tai và mắt. Hiện nay, một số các thuốc thải sắt đường uống cũng đã được đưa vào sử dụng như deferiprone….
Lách to là một biểu hiện lâm sàng thường gặp ở các bệnh nhân Thalassemia. Trong nhiều trường hợp, lách to có thể đi kèm với cường lách. Chỉ định cát lách thường được đặt ra khi nhu cầu truyền máu của bệnh nhân tăng dần do cường lách. Nhu cầu truyền máu của các bệnh nhân sau cắt lách giảm một cách đáng kể so với trước cắt lách, có thể giảm từ 25% đến 60%. Tất nhiên là trước khi chỉ định cắt lách cần phải tìm các nguyên nhân khác có thể làm tăng nhu cầu truyền máu như hiện tượng xuất hiện các kháng thể chống hồng cầu do truyền máu nhiều lần….Đối với những bệnh nhân được chăm sóc và điều trị hợp lý băng truyền máu và thải sắt thì chỉ định cắt lách thường không được đặt ra.
Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại là một phương pháp điều trị hiệu quả, có khả năng chữa khỏi bệnh, đặc biệt ở những bệnh nhân chưa có các biến chứng do Thalasemia gây ra. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại đã bắt đầu được chỉ định cho các bệnh nhân Thalassemia thể nặng từ năm 1982, và cho đến nay đã có trên 1000 bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp này. Kết quả của các công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân sống không có bệnh dao động từ 54% đến 90% tuỳ theo tình trạng bệnh nhân khi ghép như tuổi, các biến chứng của bệnh Thalasemia…Tuy nhiên, tỷ lệ mắc biến chứng ghép chống chủ sau ghép có thể lên tới 27% và tỷ lệ tử vong do ghép thường rơi vào khoảng 30%.
Các phương pháp điều trị mới cũng đang được tiến hành nghiên cứu mạnh mẽ như nghiên cứu các thuốc có khả năng kích thích cơ thể tổng hợp hemoglobin thai và phát triển liệu pháp điều trị gene để thay thế các gene tổn thương…Tuy nhiên, cho đến nay, tất cả các hướng nghiên cứu đó vẫn chưa chứng tỏ được hiệu quả một cách chắc chắn và các nhà khoa học vẫn tiếp tục nghiên cứu tìm các phương pháp điều trị khác hiệu quả hơn.
