Các thuốc chống đông máu

[tuyenlab]

1. Cơ chế của sự hình thành huyết khối
1.1 Sinh lý của quá trình đông máu
Đông máu bao gồm một giai đoạn khởi đầu là giai đoạn tiểu cầu bám dính nội mạc mạch máu và một giai đoạn thứ 2 gọi là hình thành cục máu đông
1.1.1 Giai đoạn đầu của quá trình đông máu
Bình thường ở trạng thái không hoạt hóa tiểu cầu di chuyển tự do trong lòng mạch. Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương tiểu cầu sẽ di chuyển đến và bám dính vào chỗ tổn thương, đồng thời giải phóng ra các chất trung gian co mạch và các chất hóa hướng động bạch cầu. Sau đó tiểu cầu sẽ bị phân hủy và tập trung các tiểu cầu khác tới hình thành nên sự ngưng kết tiểu cầu.
Sự kết dính tiểu cầu có vai trò của lớp nội mô và dưới nội mô, các thụ thể của màng tiểu cầu và một số glycoprotein huyết tương. Khi nội mạc mạch máu bị tổn thương nó bộc lộ lớp collagene dưới nội mạc và tiểu cầu dính vào lớp collagen này nhờ phức hợp glycoprotein GP Ia/Iia và dính vào fibronectine nhờ glycoprotein GP Ic/IIa.
Sau khi kết dính, các tiểu cầu trải rộng ra bề mặt bị tổn thương. Lúc này tiểu cầu được hoạt hóa bởi các yếu tố ngoại sinh như là collagene hoặc thrombine. Khi tiểu cầu hoạt hóa sẽ giải phóng các thành phần trong hạt tiểu cầu: các hạt đặc chứa ADP và serotonin, các hạt alpha chứa fibrinogen, fibronectine, yếu tố vWF(von Willebrand factor) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu(PDGF).
Sau khi hoạt hóa nồng độ calci trong tiểu cầu tăng và do đó yếu tố tiểu cầu GP Iib/IIIa bị hoạt hóa. Dưới tác động của yếu tố này, các tiểu cầu tiến lại gần nhau và dính vào nhau thành từng lớp và giữa các lớp là fibrinogen và vWF. Cùng trong thời gian này, acid arachidonic được giải phóng từ vỏ tiểu cầu và được chuyển dạng bởi oxyclo oxygenase thành endoperoxydase. Thromboxan synthetase tác động vào một trong các endoperoxydase này để tạo nên thromboxan A2.
Thromboxan A2 chuyển vận dòng calci trong tiểu cầu và tham gia hoạt hóa thụ thể GP IIb/IIIa. Đây là một yếu tốt làm gia tăng phản ứng co mạch.
Sự kết dính của tiểu cầu bị ức chế bởi một prostaglandine dẫn xuất từ acid arachidonic và từ sự tổng hợp của thành mạch:prostaglandine là một chất giãn mạch.
1.1.2 Đông máu thứ phát hay sự hình thành cục máu đông
Sự hình thành cục máu đông làm cho huyết khối chắc lại do sự chuyển fibrinogen dễ tan thành fibrinogen không hòa tan hay fibrin
Quá trình đông máu bị chi phối bởi hàng loạt yếu tố mà phần lớn các yếu tố này được tổng hợp từ gan. Nó được gọi theo tên hay theo số tương ứng với danh pháp quốc tế. Các yếu tố này thuộc 2 nhóm:
- Các enzym hay tiền enzym được tổng hợp phần lớn từ gan. Tất cả enzym này trừ yếu tố XIIa, thuộc nhóm serin protease. Bốn yếu tố II, VII, IX, X cần phải có vitamin K để tổng hợp chúng từ gan
- Các yếu tố thúc đẩy phản ứng enzym bao gồm:
+ Proaccelerine(yếu tố V) tổng hợp từ gan
+ Yếu tố chống hemophiline A(yếu tố VIII)
+ Kininogene có trọng lượng phân tử cao đóng vai trò bề mặt của quá trình hình thành cục máu đông
Quá trình hình thành cục máu đông tiến triển theo 2 con đường: con đường ngoại sinh và con đường nội sinh
Bảng 1: Các yếu tố đông máu

+ Con đường ngoại sinh: là con đường được triển khai nhanh chóng trong thời gain vài giây. Yếu tố VII(proconvertine) tự gắn vào phần phospholipide của thromboplastine tế bào khi có mặt của calci. Khi đã hoạt hóa, yếu tố VII tác động vào yếu tố X (Stuart). Yếu tố X đã hoạt hóa(Xa) khi có mặt của yếu tố V(proaccelerine) cắt prothrombine(yếu tố II) thành nhiều mảnh gọi là thrombine.
+ Con đường nội sinh: triển khai chậm hơn. Điểm khởi phát của con đường này là các bề mặt không phải nội mạc mạch máu(dưới nội mô, mảng vữa xơ, bề mặt nhân tạo) và có vai trò của 4 yếu tố: yếu tố XII(yếu tố Hageman), kininogen trọng lượng phân tử cao, prekallicreine, yếu tố XI(plasma thromboplastine antecedent). Yếu tố XI hoạt hóa sẽ tác động vào yếu tố IX (yếu tố chống đông hemophilie B). yếu tố IX sau khi được hoạt hóa sẽ gắn vào một phospholipide để tạo thành một phức hợp với yếu tố VIII(yếu tố chống hemophilie A). Phức hợp này sẽ hoạt hóa yếu tố X lúc đó cũng gắn vào phospholipid này của tiểu cầu. Hai con đường nội sinh và ngoại sinh lúc này kết hợp với nhau: yếu tố Xa khi có mặt của yếu tố V sẽ cắt prothrombine thành thrombine
Sự hình thành fibrine là một giai đoạn nhanh nhất của quá trình hình thành cục máu đông. Thrombine cắt các peptid A và B ở vị trí đầu của chuỗi A alpha và A beta của fibrinogen và biến đổi liên kết monomer một cách tự phát thành polymer. Sự ổn định của fibrin cần phải có sự tác động của yếu tố XIII(yếu tố ổn định fibrin) hoạt hóa bởi fibrin khi có mặt của calci. Fibrin tạo thành một mạng lưới vây các hồng cầu trong khu vực này: đó là huyết khối đỏ. Sự co cục máu trong cơ thẻ cho phép củng cố vững chắc quá trình đông máu. Co cục máu này là do các tiểu cầu cố định trên mạng lưới fibrin co lại.
1.2 Có sự tồn tại của các chất ức chế sự hình thành cục máu đông?
Quan trọng nhất là antithrombine III do gan tổng hợp và được gọi là đồng yếu tố của heparin
Protein C là một yếu tố ức chế sinh lý sự hình thành cục máu đông phụ thuộc vitamin K. Protein C được hoạt hóa bởi thrombin khi có mặt của thrombomoduline nội mạc và một yếu tố phụ thuộc vitamin K huyết tương khác nữa đó là protein S. Protein C bất hoạt yếu tố Va và yếu tố VIIIa.
Protein C hoạt hóa bổ thể bị bất hoạt bởi yếu tố bất hoạt plasminogen type I(PAI-1).
Hệ thống đại thực bào đặc biệt của gan ngăn ngừa sự lan rộn của cục máu đông bằng cách phá hủy các phân tử hoạt hóa lưu hành trong tuần hoàn.

Bảng 2: Sơ đồ đông máu

1.3 Tiêu sợi huyết
Quá trình tiêu sợi huyết cho phép hòa tan cục máu đông. Nó thực hiện nhờ sự hoạt hóa plasminogene thành plasmine một chất tiêu hủy protein chủ yếu của hệ thống tiểu fibrin
Plasminogen là một glycoprotein được tổng hợp từ gan. Đời sống bán hủy của nó là 48h. Plasminogen có thể gắn vào được fibrin, sự hoạt hóa plasminogen được thực hiện theo con đường nội sinh và ngoại sinh
Con đường ngoại sinh được phát động bởi tPA. Đó là một sản phẩm hoạt hóa sinh lý của tế bào nội mạc. Tỷ lệ tPA giảm đi ở người có tuổi và 3 tháng cuối của thai kỳ, tăng lên sau ứ trệ tĩnh mạch, hoạt động thể lực và can thiệp phẫu thuật.
Con đường nội sinh phụ thuộc vào yếu tố XII và được thực hiện thông qua một protein trung gian có tên là đồng yếu tố của yếu tố Hagemann
Con đường nội sinh cũng có thể được hoạt hóa bởi prourokinase, tiền chất của urokinase hình thành từ chuỗi phân hủy fibrin
Plasmine bao gồm 2 chuỗi, một chuỗi nặng(60000 dalton) và một chuỗi nhẹ(25000 dalton). Nó tự tấn công không những fibrin mà còn cả fibrinogen và các yếu tố V, VII, XII, XIII của quá trình hình thành cục máu đông.
Plasmine có thể hoạt hóa các tiểu cầu và đây là cơ sở cho điều trị phối hợp bằng các chất chống ngưng kết tiểu cầu khi sử dụng trị liêu tiêu sợi huyết để ngăn ngừa hiện tượng tái tắc nghẽn.

2. Sinh lý bệnh của sự hình thành huyết khối
Huyết khối là một quá trình dẫn đến sụ hình thành cục máu đông trong cơ thể. 3 yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh của nó
2.1 Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô
Từ các thương tổn có bản chất tự nhien khác nhau(chấn thương, viêm, dị ứng, nhiễm độc, do nguyên nhân dinh dưỡng), các thương tổn nội mạc giải phóng ra thromboplastin tổ chức. Dưới tác động của 3 yếu tố huyết tương: yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành prothrombinase(tức thromboplastine hoạt hóa). Các tiểu cầu sẽ cố định trên các mép vết thương để tạo thành cục huyết khối trắng(nút tiểu cầu), tiếp theo là cục tắc có thành phần fibrin-máu hay huyết khối đỏ
Do vậy, vết loét của lớp nội mạc động mạch do các mảng vữa xơ có thể khởi phát một hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây ra huyết khối động mạch
2.2 Yếu tố máu
Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine, do rối loạn fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyern hóa lipid cũng là các yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối
2.3 Yếu tố huyết động
Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết khối tĩnh mạch
Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc chắn, nó tương tác ở những mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trò chủ yếu trong nguyên nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và rối loạn trong môi trường tuần hoàn lại là nguyên nhân chủ yếu của huyết khối tĩnh mạch
2.4 Sự bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối
Cơ thể có những công cụ để chống lại hiện tượng đông máu nội mạch:
- Prostaglandin(PGI2): được tổng hợp bởi thành mạch bình thường, chống lại hiện tượng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính lại.
- Dòng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu cầu. Nó hòa tan thrombine ở bề mặt huyết khối
- Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế tự nhiên(đặc biệt là antithrombin) mặt khác phá hủy và trung hòa các yếu tố đông máu hoạt hóa.
- Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin.

3. Các thuốc chống ngưng kết tập tiểu cầu
3.1 Acid Acetylsalicylic
Acid Acetylsalicylic(Aspirin) ức chế sự giải phóng và tập trung tiểu cầu do bất hoạt men cyclooxygenase của tiểu cầu. Aspirin được hấp thu một cách nhanh chóng ở dạ dày và tá tràng với nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được ngay sau 15 phút sử dụng thuốc. Thuốc cũng có thể được sử dụng theo đường tĩnh mạch và có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu ngay sau một vài phút tiêm tĩnh mạch. Tác dụng phụ của thuốc gây ra chủ yếu ở đường tiêu hóa(xuất huyết tiêu hóa do thủng hay loét dạ dày) và các tác dụng phụ này phụ thuộc vào liều lượng sử dụng. Ngược lại, các đặc tính antithrombin xuất hiện ngay từ liều 80mg/ngày và nó cũng không tăng cao hơn ở những liều lớn hơn.
3.2 Ticlopidine(Ticlid):
Ticlopidine(Ticlid) ngăn chặn sự ngưng tụ tiểu cầu bằng cách ức chế liên kết phụ thuộc ADP của fibrinogen ở màng tiểu cầu. Thuốc được dùng theo đường uống 2 viên 250mg/ngày và thời điểm tác động tối đa của thuốc bắt đầu từ ngày thứ 3. Nguy cơ giảm bạch cầu hạt của thuốc là có thể nên sự theo dõi công thức máu cứ 2 tuần/lần trong 3 tháng đầu điều trị là cần thiết. Các tác dụng phụ khác của thuốc là gây ảnh hưởng trên hệ tiêu hóa(ỉa chảy, buồn nôn và viêm gan), trên da(ban ngứa) và sẽ mất đi khi ngừng thuốc.
Phối hợp aspirin và tilclopidine sẽ tạo nên một sự hiệp đồng tác dụng trong việc chống tạo thành huyết khối. Trị liệu phối hợp này được áp dụng trong tháng đầu sau khi nong mạch vành có đặt stenn để tránh hình thành huyết khối trong lòng stenn.
3.3 Một số chất chống ngưng tập tiểu cầu khác
Dipydamole(Persantine) trên thực nghiệm có khả năng ức chế sự ngưng tập tiểu cầu thông qua việc ức chế ADP của fibrinogen ở màng tiểu cầu.
Các dung dịch Dextran được sử dụng để truyền tĩnh mạch trong trường hợp cần nâgn thể tích tuần hoàn. Nó cho phép điều chỉnh tính tăng kết dính và tăng độ tập trung tiểu cầu.

4. Các thuốc chống đông
4.1 Heparin thường
Được phân lập từ năm 1916 bởi Mac Lean và Howell và được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1924, heparin là một mucopolysarcharide có trọng lượng phân tử khoảng 17000 dalton. Người ta có thể tìm thấy heparin trong nhiều cơ quan, đặc biệt trong phổi và trong gan.

Cấu trúc không gian 3 chiều của heparin

Sau khi đưa vào cơ thể, heparin gắn với alpha-2-globulin và khuyếch tán một phần vào khoảng quanh mạch. Thuốc không vượt qua lớp thanh mạc và rau thai(vì vậy ra có thể sử dụng cho người mang thai). Nó sẽ mất hoạt tính chống đông dưới tác động của men heparinase có nguồn gốc từ gan và thuốc được đào thải qua thận. Suy gan và suy thận sẽ tạo điều kienj cho sự tích lũy thuốc trong máu. Khi tiêm truyền tĩnh mạch, đời sống bán hủy của thuốc rất ngắn: 60-90 phút. Với đường tiêm dưới da, sự hấp thu thuốc xảy ra từ từ và tác dụng kéo dài từ 8-12h tùy theo liều lượng sử dụng
* Kiểu tác dụng:
Tác động trên sự đông máu
Tác động chính của thuốc là chống thrombine. Thuốc tăng cường tác động của đồng yếu tố protein, antithrombine, trung hòa thrombine và như vậy nó chống lại sự chuyển dạng fibrinogen thành fibrin. Tác dụng này xảy ra tức thì. Cường độ của nó phụ thuộc vào tỷ lệ giữa số lượng heparin lưu hành và nồng độ thrombine hình thành. Ở nồng độ huyết tương cao(trên 30 microgam/ml) heparin ngăng chặn hoàn toàn sự chuyển dạng nói trên. Ở nồng độ huyết tương thấp hơn(2-10 microgam/ml) nó làm chậm đi sự hình thành fibrin và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tự bảo vệ sinh lý chống lại sự đông máu nội mạch và hình thành huyết khối. Heparin bị bất hoạt trong trường hợp cơ thể nhiễm toan.
Phức hợp antithrombin III-heparin cũng có tác dụng chống thromboplastin. Phức hợp này làm giảm hoạt động của các yếu tố XII, XI, IX và ức chế yếu tố Xa.
Heparin gián tiếp tạo điều kiện cho sự tiểu sợi huyết bằng cách tăng nồng độ các chất hoạt hóa plasminogen ở mức độ fibrin
* Cách dùng:
Các nguyên tắc chung
Heparin được sử dụng theo đường tĩnh mạch hay tiêm dưới da
Hai dạng thuốc được đóng ống hiện nay có thể sử dụng được là:
Heparin natri 5%(1ml =50mg=5000UI)
Heparin canxi 25%(1ml =250mg=25000UI)
Liều lượng được chỉ định theo mg(hệ thống y tế Pháp) hay bằng đơn vị quốc tế (hệ thống anglo-sacxon): 1mg=100 đơn vị

Để đạt hiệu quả điều trị, trị liệu heparin đòi hỏi phải đạt được một sự giảm đông với TCA từ 2 đến 3 lần so với chúng. Từ 3 lần so với chứng trở đi sẽ có nguy cơ gây chảy máu. Nồng độ heparin trong máu tuần hoàn có thể định lượng trực tiếp. Phạm vi điều chỉnh trong khoảng từ 0,2 đến 0,5U/ml huyết tương.
Ở người bình thường, heparin trong máu từ 2 đén 3 microgam/ml đủ để bảo đảm một sự giảm đông có hiệu quả. Liều heparin theo thứ tự là 5mg/kg/ngày trong 2 ngày đầu tiên sau đó giảm liều xuống 3 hoặc 4mg/kg/ngày trong những ngày tiếp theo.
Trong bệnh lý huyết khối, độ nhạy cảm của cơ thể đối với heparin bị giảm. Liều điều trị khởi đầu nen đạt được 10mg/kg/ngày. Trong quá trình tiến triển, độ nhạy cảm của cơ thể đối với heparin dần về bình thường.
Việc điều trị như vậy phải đáp ứng đúng từng giai đoạn tiến triển của bệnh
Thông thường, liều đầu tiên, gọi là liều phỏng đoán, được tính toán dựa trên cơ sở 5-6mg/kg/ngày. Liều này cho phép thử độ nhạy cảm của cơ thể người bệnh với heparin. Những liều về sau được tính toán dựa trên cơ sở của kết quả xét nghiemj đối chứng.
Với một trị liệu heparin dự phòng, liều phỏng đoán có thể vào khoảng 4mg/kg/ngày
Trong trường hợp có nguy cơ chảy máu, liều phỏng đoán giảm đi một nửa
Cho dù bất cứ được sử dụng theo đường nào, khởi đầu của việc sử dụng thuốc nên được áp dụng theo đường tĩnh mạch với liều từ 0,5-1mg/kg đối với các trường hợp bệnh lý huyết khối tắc mạch để có thể đạ được nồng độ heparin hiệu quả một cách tức thì.
Trị liệu heparin đường tĩnh mạch:
Thông thường người ta sử dụng heparinate natri
Truyền tĩnh mạch liên tục là một cách dùng lý tưởng cho người bệnh. Heparin hoàn toàn ổn định trong dung dịch glucose 5% và nếu sử dụng bơm tiêm điện thì cung lượng heprarin truyền vào rất hằng định. Nếu không ta có thể sử dụng cách tiêm tĩnh mạch qua catheter cứ mỗi 2h.
Khi cần phải dừng heparin vì biến chứng chảy máu hoặc phải can thiệp phẫu thuật, sự bình thường về đông máu có thể đạt được trung bình sau 3h kể từ khi ngừng truyền heparin. Trong trường hợp khẩn cấp một liều duy nhất 0,5mg/kg protamine sulfate hoặc clohydrate đủ để trung hòa heparin trong máu.
Trị liệu heparin tiêm dưới da:
Đường tiêm dưới da được sử dụng với chế phẩm heparinate canxi(Calciparine dưới da). Với đường tiêm này, heparin ngấm vào máu nhanh chóng và ổn định và tác dụng kéo dài từ 8-12h. Liều lượng cũng giống như chỉ định đối với đường tiêm truyền tĩnh mạch.
Liều lượng phỏng đoán nói chung được chỉ định cho 2 lần tiêm/ngày là 0,5mg/10kg
Trong trường hợp bị huyết khối tắc mạch, khởi đầu của điều trị nên tiêm dưới da 3 lần/24h(cứ mỗi 8h). Bắt đầu từ ngày thứ 6 hay thứ 7 có thể áp dụng tiêm 2 lần/ngày(cứ mỗi 12h)
Trong trường hợp sử dụng để phòng ngừa huyết khối, có thể chỉ định ngay cách tiêm cứ mỗi 12h/ngày
Khi ngừng tiêm heparin dưới da, sự bình thường về đông máu trở lại sau 12-14h kể từ khi tiêm mũi sau cùng. Trong trường hợp khẩn cáp cần đạt sự bình thường ngay về đông máu, cần tiêm tĩnh mạch protamine sulfate hay clohydrate với liều 0,5mg/kg và cứ như vậy lặp lại sau mỗi 3h cho đến giờ thứ 12 kể từ thời điểm tiêm mũi cuối cùng.
Trị liệu heparin tiêm dưới da là một cách thức điều trị có thể áp dụng lâu dài cho người bệnh. Cách thức điều trị này có thể tiếp theo cách thức điều trị truyền liên tục tĩnh mạch. Trong trường hợp này, liều đầu tiên tiêm dưới da phải dưới 0,2ml của liều phỏng đoán chuẩn(hoặc 0,4ml cho một bệnh nhân 60kg). Đường truyền tĩnh mạch được ngừng sau khi tiêm mũi này 10 phút. Liều lượng của mũi tiêm thứ hai sẽ tùy thuộc vào kết quả của xét nghiệm kiểm tra tiến hành vào giờ thứ 6.

* Theo dõi sinh hóa của điều trị chống đông bằng heparin:
Hiện nay 2 xét nghiệm được sử dụng để theo dõi việc điều trị bằng heparin là thời gian cephaline- kaolin hoạt hóa(TCA-temp de céphalin kaolin) và định lượng heparin máu. Để đạt hiệu quả điều trị, TCA phải đạt từ 2-3 lần so với chứng và heparin máu phải đạt từ 0,2-0,5 đơn vị/ml. Hiện nay chúng ta chủ yếu dựa vào thời gian Howell. Theo dõi và đánh giá thời gian Howell cũng gần giống như TCA. Tuy nhiên, khi số lượng và/hoặc độ tập trung tiểu cầu của bệnh nhân giảm thì thời gian Howell không phản ánh đúng hiệu quả điều trị của heparin.
Thời gian làm xét nghiệm kiểm tra tùy thuộc vào cách thức sử dụng heparin. Với heparin truyền tĩnh mạch liên tục, xét nghiệm kiểm tra thực hiện lần đầu tiên sau 4h, sau đó có thể thực hiện xét nghiệm theo dõi vào bất cứ thời điểm nào. Trong trường hợp heparin tiêm tĩnh mạch cứ mỗi 2h, xét nghiệm theo dõi lần đầu tiên được thực hiện 1h sau mũi tiêm thứ hai. Với heparin tiêm dưới da, xét nghiệm thực hiện 6h sau mũi tiêm thứ nhất. Các lần xét nghiệm sau có thể thực hiện trong khoảng thời gian từ 2-6h sau các lần tiêm. Làm lại một xét nghiemj sau 10h kể từ lúc bắt đầu điều trị mọt điều nên làm. Nó cho phép biết được rằng liệu 2 lần tiêm trong một ngày có thể duy trì được một sự giảm đông có hiệu quả một cách hằng định hay không.
Các xét nghiệm kiểm tra vào những ngày tiếp theo được tiến hành hàng ngày hay 2 ngày/lần trong tuần lễ đầu tiên, rồi tiến hành hàng tuần vào thời gian tiếp theo khi điều trị đã cân bằng ở liều thấp hơn hay bằng 5mg/kg.
Liều lượng được điều chỉnh tùy theo kết quả xét nghiệm. Liều sẽ giảm xuống từ 20- 25% khi TCA trong khoảng từ 3-4 lần so với chứng, 50% khi TCA > 4 lần so với chứng. Liều cũng sẽ được tăng lên từ 20-25% khi TCA= 1,5-2,0 lần so với chứng, tăng lên 50% nếu không có sự thay đổi nào hay chỉ thay đổi không đáng kể của TCA.

4.2 Heparin trọng lượng phân tử thấp
Từ heparin thường, người ta có thể chiết xuất ra heparin trọng lượng phân tử thấp(khoảng 2000- 10000 dalton). Hiệu quả điều trị không phụ thuộc vào kết quả của TCA. Các xét nghiemj sinh hóa không nhất thiết phải tiến hành một cách hệ thống. Thuốc có thể sử dụng dài ngày cho những bệnh nhân cao tuổi hoặc suy thận. Xét nghiemj theo dõi đối với điều trị bằng heparin trọng lượng phân tử thấp là định lượng yếu tố kháng Xa hoạt hóa. Xét nghiệm được làm sau khi tiêm dưới da 4h. Phạm vi điều trị từ 0,5-1 UI anti –Xa nếu không có nguy cơ chảy máu, 0,3-0,6 trong những trường hợp khác.
Nhiều loại heparin trọng lượng phân tử thấp hiện nay được sử dụng trong phòng ngừa và điều trị biến chứng huyết khối- tắc mạch:
- Nadroparine(Fraxiparine, ống 0,2; 0,3; 0,4; 0,6; 0,8 hay 1ml; 1ml= 10250UI anti-Xa)
- Enoxaparine(Lovenox, ống 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 hay 1ml; 1ml =10000UI anti Xa)
- Dalteparine(Fragmine, ống 0,2ml chứa 2500 hay 5000UI anti-Xa)
- Tinzaparine(Innohep, ống 0,5; 0,7; 0,9 với 1ml = 20000UI anti Xa)

Fraxiparine được chỉ định trong điều trị phòng ngừa bệnh huyết khối tắc mạch với liều lượng 1 lần tiêm dưới da 0,3ml trong ngày. Trong điều trị huyết khối –tắc mạch liều lượng cần thiết là 100UI/kg tiêm dưới da cứ mỗi 12h.
Không nên chỉ định dùng thuốc trong trường hợp loét dạ dày tá tràng tiến triển bệnh lý chảy máu và tai biến mạch máu não(ngoại trừ tai biến tắc nghẽn mạch máu não). Sử dụng thuốc thận trọng đối với những bệnh nhân tăng huyết áp, suy gan hoặc suy thận, bệnh lý mạch máu võng mạc, tiền sử loét đường tiêu hóa, phụ nữ có thai, các điều trị đang được chỉ định có các thuốc chống viêm giảm đau hay acid acetylsalicylic, dextran, chống ngưng tập tiểu cầu hay kháng vitamin K(có thể tăng cường tác dụng chống đông).

5. Thuốc kháng vitamin K
Đây là những thuốc chống hình thành cục máu đông dùng theo đường uống và có thể điều trị lâu dài cho người bệnh. Tác dụng của chúng kéo dài hơn của heparin nhưng xuất hiện muộn. Có thể chia các thuốc kháng vitamin K(AVK) ra làm 2 nhóm theo thành phần hóa học:
- Các dẫn xuất của coumarine:
Đây là những thuốc được biết đến đầu tiên(phân lập từ dicoumarol bởi Link năm 1941). Thuộc nhóm này có sintrom, coumadine(muối warfarine), Apegmone chỉ có một nhân coumarine duy nhất.
- Các dẫn chất của indanedione:
Các thuốc được sử dụng hiện nay là Préviscan và Pindinone

5.1 Cơ chế tác dụng
Các kháng vitamin K có một tác động cạnh tranh với vitamin K trong tế bào gan mà ở đây là các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tương: II, VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động như là một nhóm prosthetic của enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi là PIVKA(protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm của các protein này không có một số lượng lớn các vị trí của acid carboxy-glutamine cần thiết để gắn calci.
Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối.
Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ prothrombine, thời gian gần cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có được một sự giảm đông ổn định.
Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hưởng bởi các yếu tố đông máu khác(yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tương) mà còn chịu ảnh hưởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng chống đông được tăng cường khi gan giảm tổng hợp protein trong trường hợp suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trường hợp tăng cường chuyển hóa protein(cường giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid)

5.2 Chuyển hóa
Các AVK được hấp thu nhanh chóng trong đường tiêu hóa(dưới 24h nếu như không có các rối loạn tiêu hóa). Nó được vận chuyển bởi albumin huyết tương và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc được đào thải theo mật dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo chu trình ruột gan và bài tiết theo đường thận.
Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay trên cùng một cá thể. Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố: thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rượu hay không, tình trạng hấp thu của ruột, các thuốc: salycylat(nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide(Prototapen), các sulfamid và kháng sinh có phổ rộng, propafenol(Rythmol), cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của hydantonine, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone, cephalosporin… làm tăng cường tác dụng của AVK. Ngược lại các bacbiturate, meprobamate, ethinyl- oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu, digitalis các kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng của AVK. Suy thận làm tăng cường tác dụng của AVK, đặc biệt là sintrom
Các AVK qua được hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thuốc chống chỉ định trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai và trong giai đoạn nuôi con bằng sữa mẹ.

5.3 Áp dụng lâm sàng

Lựa chọn thuốc kháng vitamin K
Hiện nay có khá nhiều lợi AVK, trên thực tế lâm sàng người ta phân biệt 3 loại:
- Loại tác động nhanh(từ 6-18h) nhưng thời gian kéo dài tác dụng ngắn (1-2 ngày): Tromexane, viên 300mg
- Loại tác động bán nhanh(từ 24- 48h) và thời gian tác dụng trung bình(2-3 ngày): sintrom viên 4mg, Previscan viên 20mg
- Loại tác động chậm (2-3 ngày) nhưng kéo dài (4-5 ngày) tác dụng rất ổn định với một lần duy nhất sử dụng thuốc trong ngày. Coumadine(viên 2 và 10mg), Apegmone(viên 4mg) thuộc nhóm này.
Sự lựa chọn AVK trước hết phụ thuộc vào thói quan và kinh nghiệm sử dụng của thầy thuốc. Tuy nhiên với những trường hợp cần điều trị dài ngày thì chính các AVK có tác dụng ổn định, thời gian kéo dài tác dụng ở mức độ trung bình là những AVK được sử dụng nhiều nhất.

Liều lượng
Liều lượng trong những ngày đầu tien có thể cho ½- 1v/ngày và sau đó điều chỉnh liều lượng tùy theo kết quả xét nghiệm làm vào ngày thứ 2 hay thứ 3 tùy theo thời gian tác động của loại AVK đã lựa chọn
Khi muốn ngừng điều trị liệu pháp heparin và thay thế bằng trị liệu bằng kháng vitamin K thì trong thời gian từ 36-48h trước khi ngừng heparin, người bệnh phải được bắt đầu cho dùng AVK với liều duy trì ở mức độ trung bình để khi ngừng heparin, AVK đã bắt đầu có tác dụng thực sự.
Ngừng điều trị AVK phải được tiến hành một cách từ từ để tránh một phản ứng tăng đông kịch phát.

Theo dõi điều trị
Theo dõi sinh hóa của điều trị bằng AVK bao gồm sự phối hợp 2 xét nghiệm:
Thời gian Quick(tỷ lệ prothrombine): bình thường tỷ lệ prothrombine coi như bằng 100%. Hiệu quả điều trị được ghi nhận khi tỷ lệ prothrombine từ 25-35%. Một tỷ lệ prothrombine dưới 10% được coi là nguy hiểm(tuy nhiên tai biến chảy máu vẫn có thể xảy ra với một tỷ lệ prothrombine cao hơn). Trong điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, tỷ lệ prothrombine từ 60% trở lên được coi như thời gian Quick bình thường và như vậy, đồng nghĩa với hiệu quả điefu trị bằng 0.
Thời gian Quick hiện nay được biểu diễn bằng International Normalized Ratio(INR) là tỷ lệ giữa thời gian Quick của bệnh nhân và thời gian Quick của người chứng. INR phải nằm trong khoảng từ 2-3 trong phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch, tắc mạch phổi, trong phòng ngừa các biến chứng huyết khối – tắc mạch trong nhồi máu cơ tim, trong rung nhĩ và trong 3 tháng đầu tiên thay van tim sinh học. INR phải nằm trong khoảng từ 2,5-3,5 đối với van cơ học động mạch chủ dạng đĩa, trong khoảng từ 3,5-4,5 đối với van cơ học thuộc thế hệ đầu tiên
Thời gian của các xét nghiệm theo dõi phụ thuốc vào sự ổn định của điều trị, vào tinh thần của bệnh nhân mà sự giáo dục người bệnh là cơ bản. Theo dõi định kỳ hàng tháng thông thường là đủ đối với những trường hợp điều trị kéo dài và dung nạp tốt, tính ổn định cao. Khi tiến hành xét nghiệm nên cho kiểm tra thêm về hemoglobin để phát hiện kịp thời các trường hợp chảy máu kín đáo. Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng AVK khi có biến chứng chảy máu đều phải được làm các xét nghiệm về đông máu cấp.

6. Chỉ định và chống chỉ định của thuốc chống đông
6.1 Chỉ định
6.1.1 Chỉ định tuyệt đối
Tất cả những triệu chứng và dấu hiện của bệnh huyết khối- tắc mạch đều cần phải điều trị bằng các thuốc chống đông. Điều trị chống đông này có thể là điefu trị bệnh hay điều trị phòng ngừa.
Điều trị bệnh
Điều trị bệnh chủ yếu dành cho các trường hợp huyết khối sắp xảy ra hay huyết khối vừa mới hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc các động mạch ngoại biên có đường kính nhỏ, đợt huyết khối mới của bệnh động mạch chi dưới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai biến mạch rõ ràng.
Trị liệu heparin được áp dụng sớm nhất nếu có thể
Điều trị kế tiếp bằng kháng vitamin K chỉ nên thực hiện khi đã làm giảm một cách chắc chắn sự tăng đông trong thời gian hình thành huyết khối.
Điều trị phòng ngừa
Điều trị chống đông ngắn hạn hay thời hạn trung bình được chỉ định trong thời gian bất động do gãy xương, do can thiệp phẫu thuật ngoại khoa hay sản khoa đặc biệt dễ xuất hiện huyết khối ha những giai đoạn bất động của một bệnh lý mà có nhiều khả năng hình thành huyết khối ví dụ như những giai đoạn suy tim mất bù. Điều trị chống đông cũng chỉ định cho những trường hợp trước khi điều chỉnh những loạn nhịp nhĩ trở về nhịp xoang và cả sau khi nhịp xoang đã được thiết lập ở những trường hợp này(từ 4-6 tuần lễ)
Trong ngoại khoa, trị liệu heparin thông thường được tiêm dưới da theo phương pháp Kakkar(tiêm 0,2ml heparin calci 2 giờ trước khi can thiệp phẫu thuất sau đó tiêm dưới da cứ mỗi 12-8 giờ). Hiện nay, phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật bằng heparin trọng lượng phân tử thấp một lần tiêm dưới da/ngày( Levonox 2000UI/ngày, Fragmine 2500UI/ngày). Liều lượng được tăng gấp đôi trong trường hợp nguy cơ huyết khối cao.
Điều rị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải được tiến hành một cách hệ thống:
- Trong những trường hợp van tim nhân tạo(3 tháng đối với van sinh học, cả đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trường hợp không điều trị chống đông, 5% trong trường hợp mặc dù đã được chống đông một cách hiệu quả
- Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim hay suy tim
- Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim
- Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố nguy cơ về huyết khối phối hợp(tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch vành, suy tim, tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh van tim, cường giáp). INR nằm trong khoảng 2-3.
6.1.2 Các chỉ định tương đối
Trong bệnh mạch vành sau khi nhồi máu cơ tim, thuốc chống đông chỉ nen chỉ định cho những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trước rộng, phình vách thất, rối loạn chức năng thất trái nặng, rung nhĩ, tiền sử có tắc động mạch phổi hay những động mạch hệ thống. INR nên nằm trong khoảng 2-3. Đối với những bệnh nhân khác nên chỉ định aspirin ở liều lượng chống ngưng tập tiểu cầu.
Trong các bệnh động mạch chi dưới, điều trị chống đông được chỉ định cho những bệnh nhân bị những đợt tiến triển cấp tính và có thể chỉ có tác dụng đối với các bệnh nhân đã điều trị ngoại khoa hay làm cầu nối động mạch hoặc đã được nạo sạch mảng vữa xơ trong lòng mạch. Chỉ định còn được áp dụng cho những trường hợp sau phẫu thuật những động mạch hay cầu nối động mạch bị tắc do huyết khối. Các bệnh nhân khác, đặc biệt sau phẫu thuật các động mạch có đường kính trên 6mm, nên được điều trị bằng các thuốc chống kết tập tiểu cầu.
Trong các trường hợp loạn nhịp hoàn toàn không rõ nguyên nhân, chỉ định chống đông được căn cứ vào tuổi của bệnh nhân, con số huyết áp, mức độ giãn các buồng tim.

6.2 Chống chỉ định
6.2.1 Chống chỉ định tuyệt đối
- Các cơ địa chảy máu(chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu)
- Loét tiến triển đường tiêu hóa
- Tăng huyết áp nặng với các tổn thương quan trọng ở đáy mắt
- Viêm màng ngoài tim cấp
- Phình tách thành động mạch chủ
- Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến mạch não
6.2.2 Các chống chỉ định tương đối
- Tuổi trên 70
- Loét dạ dày, tá tràng cũ
- Polyp đường tiêu hóa hay thận
- Đái tháo đường có viêm võng mạc
- Tăng huyết áp mức độ vừa phải
- Rối loạn tâm thần kinh

7. Các biến chứng của điều trị chống đông
Biến chứng thường gặp nhất là các tai biến chảy máu. Các biến chứng khác có thể có nhưng thường hiếm gặp
7.1 Các tai biến chảy máu
Tai biến chảy máu xả ra đối với các thuốc kháng vitamin K lớn hơn nhiều so với heparin
Các nguyên nhân thuận lợi:
Thông thường là nội sinh đó là:
- Giảm đông do quá liều
- Có các rối loạn đông máu phối hợp: thiếu yếu tố PTA, Hagemann, Stuart, hay thiếu toàn bộ các yếu tố đông máu do suy gan, giảm tiểu cầu…
- Các cơ địa thuận lợi: tổn thương đường tiêu hóa(loét, u, thoát vị cơ hoành, trĩ), viêm nhiễm mạn tính(viêm tai giữa chảy máu, viêm màng ngoài tim do chảy máu màng ngoài tim)
- Cuối cùng là do sai lầm trong điều trị: các tai biến do tiêm truyền, chọc vào động mạch, chọc dò màng phổi hay tủy sống, nhổ răng, phối hợp thêm các thuốc có khả năng làm tăng cường nguy cơ chảy máu(aspirin, phynylbutazon, thuốc giảm cholesterol máu…). Cần phải nhấn mạnh tác động gây độc đối với niêm mạc dạ dày- tá tràng của trị liệu kết hợp corticoid- chống đông.
Biểu hiện lâm sàng:
Thể nhẹ
Nói chung các dấu hiệu thể hiện một sự giảm đông quá mức, cần phải kiểm tra lại các xét nghiệm đông máu và điều chỉnh lại liều lượng thuốc.
Các dấu hiệu lâm sàng thường là chảy máu mũi, chảy máu răng lợi, nốt chảy máu tự nhiên hay khi bị chấn thương nhẹ, đái máu…
Thể nặng
Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trường hợp này gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thường bao gồm chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu khắp nơi.
Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhưng không kém phần nguy hiểm:
- Chảy máu não- màng não
- Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng
- Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột.
- Tràn máu thượng thận hai bên có thể gây nên một hội chứng suy tuyến thượng thận cấp.
- Chảy máu nhãn cầu, mê đạo.
Điều trị và phòng ngừa tai biến
Thái độ điều trị phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của tai biến bao gồm các động tác như giảm liều điều trị hay ngừng điều trị, sử dụng chất đối kháng hay các biện pháp điều trị phụ trợ.
Các tai biến chảy máu do heparin thường ít khi nghiêm trọng. Nói chung ngừng điều trị có thể là đủ, sau một vài giờ các thành phần đông máu có thể trở về bình thường.
Trong trường hợp tai biến nặng, việc trung hòa cũng không quá khó khăn bằng protamin(100UI protamin trung hòa 100 UI heparin)
Các tai biến chảy máu do dùng thuốc kháng vitamin K cũng có thể chỉ càn ngừng thuốc là đủ. Khi các tai biến này trở nên đe dọa tính mạng người bệnh, cần phải sử dụng thuốc đối kháng đặc hiệu: vitamin K(10-50mg tĩnh mạch), nhưng trong thời gian từ 3-6 giờ phải nâng được prothrombin máu lên mức hiệu quả. Trong trường hợp cấp cứu, phải truyền tĩnh mạch huyết tương tươi đông lạnh PPSB(cung cấp trực tiếp các yếu tố đông máu prothrombin, proconvertin, yếu tố Stuart và yếu tố chống hemophilie B). Liều lượng trung bình là 0,5mg/kg
Phòng ngừa tai biến chảy máu bao gồm tuân thủ đúng chỉ định, tôn trọng các chống chỉ định, theo dõi tốt về lâm sàng và xét nghiệm, giáo dục bệnh nhân, đồng thời có sự phối hợ chặt chẽ giữa bệnh nhân và thầy thuốc.

7.2 Các tai biến không chảy máu: rất hiếm
Tai biến thuộc vấn đề nhạy cảm
- Sốc do heparin
- Các dấu hiệu dị ứng: dấu hiệu da, máu(giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu..), tiêu hóa, gan thận hay toàn thân(sốt kéo dài): đã được ghi nhận ở một số trường hợp điều trị bằng các AVK, nhất là phylylindanedione
- Giảm tiểu cầu khi điều trị bằng heparin là một tai biến hiếm gặp nhưng lại là một tai biến nặng. Nguồn gốc do miễn dịch. Tai biến này có thể gây chảy máu và tắc mạch do huyết khối mà cơ chế có thể do sự hình thành các đám tiểu cầu.
Loãng xương do sử dụng heparin kéo dài
Gãy xương tự phát đã gặp trong quá trình điều trị bằng heparin dài ngày vì trị liệu này có thể gây gãy xương
Các tai biến sản khoa
Khi sử dụng AVK có thể gây tụ máu phía sau bánh ranu và gây quái thai, vì vậy nên sử dụng heparin trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thai kỳ chứ không được sử dụng các thuốc kháng vitamin K trong thời gian này.
Phần lớn các tai biến, biến chứng khi điều trị bằng thuốc chống đông có thể tránh được bằng sự thận trọng khi chỉ định và khi sử dụng thuốc.