Xét nghiệm theo dõi điều trị thuốc chống đông

[tuyenlab]

XÉT NGHIỆM THEO DÕI ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG ĐÔNG

TS Phạm Quang Vinh, Ths Nguyễn Tuấn Tùng

Việc điều trị thuốc chống đông trong lâm sàng là rất phổ biến. Chính vì điều đó trong khuôn khổ bài này chúng tôi xin đề cập đến một vấn đề là:
Các thuốc chống đông chủ yếu sử dụng trên lâm sàng và các xét nghiệm theo dõi:
1. Thuốc chống đông đường tiêm (Heparin)
2. Thuốc chống đông đường uống (Wafarin)
3. Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu (Aspirin)

I THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

1.1 Phân loại: Heparin có 2 loại
+ Heparin tiêu chuẩn (unfractionated heparin)
- Nguồn gốc từ tế bào mast của tổ chức liên kết
- Trọng lượng phân tử trung bình15000 dalton.
- Có thể gắn bão hoà với protein huyết tương, tế bào nội mạc, tế bào mono. Thải trừ qua thận.
- Cơ chế tác dụng: chủ yếu vào con đường nội sinh: ức chế tác dụng của thrombin thông qua tạo phức hợp bậc 3: Heparin gắn với AT III (anti-thrombin III) và thrombin, ngoài ra còn ức chế được cả Xa, IXa.
- Thời gian bán huỷ là 30- 150 phút tuỳ nồng độ, nồng độ trong máu đạt cực đại sau tiêm 4-6 giờ.

+ Heparin trọng lượng phân tử thấp (Low molecular weight heparin)
- Là loại heparin có trọng lượng phân tử trung bình 6000 dalton.
- Ít gắn với protein huyết tương, đại thực bào và tế bào nội mạc.
- Có hoạt tính chủ yếu ức chế Xa, ngoài ra còn ức chế được cả thrombin.

1.2. Chỉ định: Dự phòng và điều trị huyết khối
1.2.1 Điều trị dự phòng
1.2.1.1. Heparin
- Liều 200 UI/ kg / 24 giờ.
- Liều đầu tiêm tĩnh mạch 5000UI, sau đó tiêm dưới da.
- Xét nghiệm theo dõi:
* Nếu lấy máu giữa 2 lần tiêm cần đạt:
+ APTT: kéo dài 10-12 giây so với chứng,
+ Nồng độ hoạt tính Anti-Xa khoảng 0,1 đến 0,15 IU/ml
* Nếu lấy máu trước tiêm mũi thứ hai 1 giờ thì các chỉ số cần đạt:
+ APTT không thay đổi so với chứng
+ Nồng độ hoạt tính Anti- Xa < 0,1 IU/ml
1.2.1.2. Heparin trọng lượng phân tử thấp
- Thuốc:
Enoxapamin (Lovenox) : 20-40mg/ngày (1mg= 100 UI anti-Xa).
Tinzapamin (Fraxiparin): 25- 35 IU anti-Xa / kg/12 giờ
Daltepamin (Fragmin): 2500-5000 IU anti-Xa/ngày.
- Cách dùng: ngày tiêm dưới da 1 lần,
- Thời gian lấy máu: sau 3-4 giờ sau tiêm,
- Kết quả cần đạt: Nồng độ hoạt tính anti-Xa từ 0,2 đến 0,4 IU anti-Xa/ml

1.2.2. Điều trị chữa bệnh

1.2.2.1 Heparin
Có nhiều cách dùng: Truyền tĩnh mạch liên tục, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da ngắt quãng, tuy nhiên tiêm tĩnh mạch ngắt quãng nguy cơ chảy máu cao nên ít dùng. Hiện nay đa số các tác giả có xu hướng dùng tiêm tĩnh mạch liều đầu sau đó truyền duy trì đường tĩnh mạch.
- Cách dùng:
Tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên: 5000IU
Sau đó truyền duy trì đường tĩnh mạch liên tục với liều: 30000-40000 IU/ ngày hoặc 400 UI-800 UI/ kg/ngày.
- Cách theo dõi:
Lấy máu: sau 4-6 giờ sau bắt đầu tiêm heparin.
Duy trì APTT: 1,5-2,5 so với chứng.
Nếu APTT< 1,2 lần so với chứng, cần tiêm bổ sung 5000 IU, nếu APTT bằng 1,2-1,5 lần so với chứng, cần bổ sung 2500 IU, sau đó lại tiếp tục truyền duy trì heparin tĩnh mạch. Lấy máu sau tiêm liều bổ sung 4-6 giờ để kiểm tra APTT.

1.2.2.2. Heparin trọng lượng phân tử thấp:
Enoxapamin (Lovenox): 1mg/kg/12 giờ (100 UI anti-Xa/ kg/12 giờ).
Tinzapamin (Fraxiparin): 100 UI anti-Xa/ kg/12 giờ.
Daltepamin (Fragmin): 100-120 IU anti-Xa/kg/12giờ.
- Cách dùng: ngày tiêm dưới da 2 lần/24giờ.
- Thời gian lấy máu: sau 3-4 giờ sau tiêm.
- Kết quả cần đạt: Nồng độ hoạt tính anti-Xa từ 0,5 đến 1 IU anti-Xa/ml.

1.2.2.3. Theo dõi điều trị
- Theo dõi số lượng tiểu cầu: vì Heparin gây ra giảm tiểu cầu do hiện tượng đặc ứng. Thường xảy ra sau điều trị heparin 5-14 ngày và sẽ trở về bình thường sau khoảng 4 ngày khi ngừng heparin.
- Theo dõi chảy máu: Chủ yếu gặp trong điều trị bệnh (5%) và có các yếu tố nguy cơ như phẫu thuật, tiểu cầu giảm…hay ở bệnh nhân có điêù trị bằng thuốc kháng tiểu cầu hoặc tiêu sợi huyết. Còn điều trị dự phòng ít gặp chảy máu.
- Dùng heparin kéo dài có thể gây ra loãng xương do tăng hoạt động của huỷ cốt bào.
- Quá liều heparin: dùng protamin: 1mg trung hoà được 100 UI heparin.

II. THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG
Còn gọi là các chất đối kháng vitamin K: thuốc có tác dụng ức chế men epoxyd reductase, cạnh tranh với vitamin k1 dẫn đến ức chế được hoạt động của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K: II, VII, IX, X, protein C, S. Có hai loại:
+ Dẫn xuất của 4-0H coumarin: Warfarin, Sintrom…
+ Dẫn xuất của Indandion: Phenidion, Fluindion

1. Chỉ định:
Phòng và điều trị huyết khối nghẽn mạch

2. Cách dùng:
Dùng từ đầu hoặc phối hợp với heparin. Hiện nay trong điều trị huyết khối nhiều tác giả đề nghị nên dùng phối hợp:
+ Bắt đầu dùng heparin,
+ Dùng Warfarin sau 3-5 ngày dùng heparin,
+ Cắt heparin sau 4-5 ngày dùng Warfarin.

3. Liều dùng và theo dõi:
Xét nghiệm thời gian prothrombin duy trì INR 2-3 là có hiệu quả chống đông và an toàn. Nếu dùng phối hợp với heparin thì kiểm tra xét nghiệm APTT sau ngừng heparin 6 giờ để thấy hiệu quả chống đông của Warfarin.

3.1. Liều khởi đầu:
Thường dùng liều khoảng 5-10mg trong vòng 1-2 ngày đầu sau đó chỉnh liều tuỳ thuộc vào đáp ứng của INR (Với liều này giảm đựơc hiệu quả chống đông quá nhanh, giảm được sự hạ protein C quá mạnh trong những ngày đầu tiên điều trị). Đối với bệnh nhân thay van tim lớn tuổi, suy dinh dưỡng suy tim hoặc có bệnh gan liều khởi đầu đề nghị < 5mg.

3.2. Liều duy trì:

3.2.1. Mục đích tránh huyết khối và chảy máu không xảy ra:
+ Liều wafarin duy trì để đạt được INR từ 2-3.
+ Nếu bệnh nhân có tiền sử bị huyết khối khi INR trong phạm vi điều trị hoặc có thêm yếu tố nguy cơ bị huyết khối thì duy trì INR từ 2.5-3.5.

3.2.2. Cách theo dõi khi dùng thuốc chống đông đường uống:

3.2.2.1. Các tác giả khuyến cáo bắt đầu theo dõi INR sau khi dùng 2- 3 liều thuốc chống đông. Đối với bệnh nhân dùng thuốc chống đông ổn định nên theo dõi ít nhất 4 tuần 1lần.

3.2.2.2 Điều trị bệnh nhân có giá trị INR cao nhưng không chảy máu:
+ INR trên giới hạn điều trị nhưng <5: giảm liều hoặc ngừng điều trị sau đó điều trị lại với liều thấp hơn khi INR về giới hạn điều trị, một số trường hợp có thể không cần giảm liều.
+ INR >5 và<9 không chảy máu, ngừng 1-2 liều thuốc chống đông, theo dõi INR, khi INR trở về giá trị trong phạm vi điều trị thì bắt đầu dùng lại thuốc chống đông với liều thấp hơn. Hoặc dùng Vitamin K1 (1-2,5 mg) đường uống nếu cần giảm ngay mức INR (ví dụ trong phẫu thuật cấp, nguy cơ chảy máu cao), nếu INR vẫn cao có thể dùng thêm vitamin K1 (1-2mg) đường uống.
+ INR > 9 không có chảy máu: Ngừng wafarin, dùng vitamin k1 đường uống liều cao 5-10mg, INR giảm xuống sau 24 - 48 giờ. Tiếp tục theo dõi và thêm vitamin K1 nếu cần. Khi INR về giá trị điều trị bắt đầu lại thuốc chống đông với liều thấp hơn.

3.2.2.3. Điều trị chảy máu có INR cao
Tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân và các yếu tố khác như mức độ nặng của chảy máu và vị trí chảy máu và giá trị của INR.
+ Ngừng ngay wafarin,
+ Truyền vitamin K1 tĩnh mạch 10 mg, có thể nhắc lại sau 12 giờ,
+ Huyết tương tươi đông lạnh.
+ Đối với xuất huyết nặng, xuất huyết nội tạng: ngừng ngay wafarin đồng thời dùng vitamin K đường tĩnh mạch (10mg) kết hợp với huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrobin cô đặc, yếu tố VIIa hoạt hoá tái tổ hợp. Và có thể nhắc lại nếu cần.

III. THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

1.1. Các thuốc thường dùng
- Aspirin.
Cơ chế tác dụng: ức chế men cyclo-oxygenase dẫn đến ngăn cản sự tao thành thromboxan A2, ức chế này tồn tại suốt đời sống của tiểu cầu.
- Dipyridamol: Làm tăng nồng độ AMP vòng dẫn đến ức chế Throboxan A2.
- Ticlopidine: người ta cho rằng do thuốc ức chế khả năng hoạt hoá GPIIb/IIIa của tiểu cầu bởi ADP.
- Các thuốc chống viêm không steroid khác: apo-piroxicam, apo-flurbiprofen….. các thuốc này có cơ chế tác dụng giống aspirin nhưng duy trì được trong thời gian ngắn.
- Một số thuốc khác: GI2 (prostacyclin), dung dịch dextran: do làm thay đổi màng tiểu cầu và các protein huyết tương., kháng sinh nhóm beta lactam, thuốc chẹn calci, chẹn beta….

1.2. Xét nghiệm theo dõi
+ Thời giam máu chảy kéo dài (Nên làm bằng phương pháp Ivy)
+ APTT (hoặc Howel) có thể kéo dài, co cụ máu cũng thay đổi.
+ Ngưng tập tiểu cầu với ADP, Collagen bị giảm.

IV. ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG TRONG MỘT SỐ TRƯỜNG HỢP

4.1. Điều trị thuốc chống đông ở bệnh nhân cần can thiệp thủ thuật hay phẫu thuật:
+ Ngừng wafarin 4 ngày trước mổ để INR gần trở về bình thường.
+ Nếu can thiệp có nguy cơ huyết khối có thể dùng liều dự phòng heparin tiêu chuẩn 5000 UI tiêm dưới da hoặc LMWH (heparin trọng lượng phân tử thấp) 2 ngày trước phẫu thuật hoặc ít nhất trước phẫu thuật 12-24 giờ để thuốc hết hiệu lực khi phẫu thuật. Sau phẫu thuật dùng lại liều đang điều trị.
+ Đối với những thủ thuật có nguy cơ chảy máu thấp, tiếp tục duy trì wafarin liều thấp trước thủ thuật 4 ngày để đạt INR là 1,3-1,5 trong khi làm thủ thuật.

4.2. Giảm tiểu cầu do heparin
+ Cơ chế là miễn dịch trung gian do thuốc: Phức hợp heparin-yếu tố 4 tiểu cầu thành kháng nguyên gắn với receptor FcII tiểu cầu (kháng thể) gây kích hoạt tiểu cầu: kết dính, ngưng tập và tạo cục nghẽn tiểu cầu và hình thành throbin.
+ Điều trị:
- Ngừng heparin,
- Ức chế trực tiếp thrombin, ngăn chặn sự hình thành thrombin,
- Dùng thuốc chống đông thay thế cho đến khi tiểu cầu về bình thường. Sau đây là bảng tóm tắt cơ chế và xét nghiệm theo dõi một số thuốc:

4.3. Điều trị chống đông ở phụ nữ có thai
+ Nguy cơ cao huyết khối tĩnh mạch sâu và nhồi máu phổi,
+ Điều trị: heparin hoặc LMWH do không qua hàng rào rau thai và không bài tiết qua sữa mẹ nên an toàn cho thai và mẹ, tuy nhiên cần chú ý nguy cơ giảm tiểu cầu, loãng xương.
+ Không dùng coumarin vì qua được hàng rào rau thai gây quái thai, xuất huyết nội sọ, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ.

4.4. Điều trị chống đông ở bệnh nhân có bệnh lý khác kèm theo

4.4.1. Bênh nhân béo phì
Thuốc chống đông phụ thuộc cân nặng nên trong quá trình điều trị cần theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm. Khi dùng Lepirudin đối với bệnh nhân có trọng lượng< 110 kg thì tính liều theo cân nặng, còn nếu trọng lượng >110 kg dùng liều tối đa theo cân nặng 110kg, sau đó chỉnh liều theo APTT.

4.4.2. Những bệnh nhân suy thận
Thận trọng đối với các thuốc chống đông thải trừ qua thận: LMWH, Danaparoid, Lepirudin, Bivalirudin

4.4.3. Bệnh nhân suy gan
Thận trọng khi dùng wafarin vì nguy cơ xuất huyết cao, không nên dùng Argatroban cho bệnh nhân suy gan nặng.

4.4.4. Bệnh nhân bị bệnh ác tính
+ Nguy cơ cao huyết khối tĩnh mạch sâu và nhồi máu phổi,
+ Nên điều trị chống đông kéo dài > 12 tháng.
+ Đặt bộ lọc tĩnh mạch chủ dưới khi có chống chỉ định hoàn toàn với thuốc chống đông hoặc có nguy cơ cao nhồi máu phổi.

4.5. Điều trị chống đông ở bệnh nhân đang điều trị thuốc chống đông đường uống mà vẫn có huyết khối tái phát
+ Ngừng thuốc chống đông đường uống,
+ Chuyển thuốc chống đông đường tĩnh mạch và/hoặc chỉnh liều theo INR.