11-15-2018, 11:21 PM
BỆNH SỐT RÉT KHÁNG THUỐC
![[Image: 44076964960_34f6cdf7e0_o.jpg]](https://farm5.staticflickr.com/4895/44076964960_34f6cdf7e0_o.jpg)
1. ĐẠI CƯƠNG
Sốt rét kháng thuốc (Resistance malaria - theo định nghĩa của WHO 2011 - Global plan for Artemisinin resistance containment - GPARC) là khả năng một chủng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại và/hoặc nhân lên khi sử dụng thuốc sốt rét đủ liều hoặc với liều cao hơn liều khuyến cáo và khả năng hấp thu thuốc và dung nạp thuốc của người bệnh tốt. Cơ chế do đột biến tự nhiên tại 1 hoặc vài vị trí trên genome của ký sinh trùng sốt rét.
Cần phải phân biệt giữa sốt rét kháng thuốc thật sự với thất bại điều trị: sốt rét kháng thuốc chắc chắn dẫn tới thất bại điều trị, trong khi đó thất bại điều trị không chỉ do kháng thuốc mà còn có nhiều yếu tố khác như: dùng thuốc không đủ liều, không đủ thời gian, thuốc kém chất lượng, tương tác với thuốc khác làm giảm hiệu lực thuốc sốt rét, kém hoặc rối loạn hấp thu, chẩn đoán nhầm...
Số trường hợp sốt rét thất bại điều trị trong vòng 10 năm qua đã xuất hiện tại trên 50% trong số 43 nước có lưu hành bệnh sốt rét, chủ yếu ở châu Phi và tiểu vùng sông Mê kông. Plasmodium falciparum đã kháng lại với nhiều loại thuốc sốt rét và đặc biệt nghiêm trọng là kháng với artemisinin.
2. NGUYÊN NHÂN
2.1. Đơn trị liệu
2.2. Dùng thuốc không đủ liều lượng và thời gian
2.3. Chưa rõ cơ chế sốt rét kháng lại artemisinin, giả thuyết về cơ chế đột biến trên một hoặc nhiều đoạn genome của ký sinh trùng sốt rét
3. CHẨN ĐOÁN
3.1. Lâm sàng
a. Sốt
Có triệu chứng điển hình của cơn sốt rét với 3 giai đoạn: rét run, sốt nóng và ra mồ hôi.
Hoặc có triệu chứng không điển hình của cơn sốt rét: sốt không thành cơn (người bệnh thấy ớn lạnh, gai rét, nhiệt độ nách 37,50C) hoặc sốt cao liên tục, sốt dao động.
Đang ở hoặc qua lại vùng sốt rét lưu hành, có tiền sử mắc sốt rét trong 2 năm gần đây. Thiếu máu.
Gan to, lách to.
b. Các dấu hiệu nguy hiểm dự báo sốt rét nặng
– Rối loạn ý thức nhẹ, thoáng qua (li bì, cuồng sảng, vật vã ...).
– Sốt cao liên tục.
– Rối loạn tiêu hóa: nôn, tiêu chảy nhiều lần trong ngày, đau bụng cấp.
– Đau đầu dữ dội.
– Mật độ ký sinh trùng cao (P. falciparum ++++ hoặc ≥ 100.000 KST/ml máu).
– Thiếu máu nặng: da xanh, niêm mạc nhợt.
c. Các dấu hiệu của sốt rét ác tính
– Rối loạn ý thức (Glasgow ≤ 15 điểm đối với người lớn, Blantyre ≤ 5 điểm đối với trẻ em);
– Hôn mê (Glasgow ≤ 10 điểm đối với người lớn, Blantyre ≤ 3 điểm đối với trẻ em);
– Mệt lả (người bệnh không có khả năng tự ngồi, đứng và đi lại mà không có sự hỗ trợ);
– Co giật trên 2 cơn/24 giờ;
– Thở sâu (> 20 lần/phút) và rối loạn nhịp thở;
– Phù phổi cấp, có ran ẩm ở 2 đáy phổi;
– Hoặc có hội chứng suy hô hấp cấp; khó thở (tím tái, co kéo cơ hô hấp) và SpO2< 92%;
– Suy tuần hoàn hoặc sốc (huyết áp tâm thu < 80 mmHg ở người lớn và < 50 mmHg ở trẻ em);
– Suy thận cấp: nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ (ở cả người lớn và trẻ em);
– Vàng da niêm mạc;
d. Tiến triển
– Thất bại điều trị sớm:
+ Phát triển các dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày điều trị thứ 1, 2, 3 (D1, D2, D3).
+ Mật độ ký sinh trùng sốt rét ngày D2 cao hơn ngày D0, ngay cả khi người bệnh không sốt.
+ Còn ký sinh trùng vào ngày D3 và nhiệt độ nách khoảng 37,50C.
+ Mật độ ký sinh trùng ngày D3 khoảng 25% mật độ ký sinh trùng ngày D0.
– Thất bại điều trị muộn:
+ Xuất hiện sốt trở lại và/hoặc có ký sinh trùng sốt rét từ ngày 4 (D4) đến ngày 28 (D28) sau điều trị.
3.2. Cận lâm sàng
a. Xét nghiệm máu bằng kính hiển vi
Lấy lam máu giọt dày và giọt mỏng xét nghiệm vào ngày D0 để xác nhận các tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ. Lam máu giọt dày được xét nghiệm tiếp vào các ngày D2, D3, D7, D14, D21 và D28 hoặc vào bất kỳ ngày nào nếu người bệnh tự quay lại để đánh giá lại ký sinh trùng.
Mật độ ký sinh trùng sẽ được tính bằng đếm số lượng ký sinh trùng thể vô tính trên 200 bạch cầu trên lam máu giọt dày. Số lượng ký sinh trùng thể vô tính trong 1 µl máu, sẽ được tính bằng cách lấy số ký sinh trùng thể vô tính chia cho số bạch cầu đếm được sau đó nhân với số bạch cầu chuẩn (thường là 8.000 bạch cầu/µl).
b. Các xét nghiệm Invitro
Nuôi cấy phân lập ký sinh trùng sốt rét từ máu của người bệnh.
Cho ký sinh trùng sốt rét tiếp xúc với các nồng độ khác nhau của thuốc sốt rét. Đánh giá mức độ phát triển của ký sinh trùng để xác định mức độ kháng thuốc.
Đo nồng độ thuốc trong máu: lấy máu của những người bệnh bị sốt rét dù có sử dụng thuốc dự phòng, tách chiết và đo nồng độ thuốc sốt rét. Kỹ thuật này giúp phân biệt giữa việc không tuân thủ dùng thuốc với kháng thuốc.
c. Sinh học phân tử
Được sử dụng để phát hiện kháng thuốc đối với chloroquin, sulfadoxin- pyrimethamin và atovaquon. Sử dụng kỹ thuật PCR hoặc giải trình tự gene để phát hiện các dấu ấn (markers) kháng thuốc trong máu người bệnh sốt rét.
3.3. Chẩn đoán xác định
a. Lâm sàng
Có yếu tố dịch tễ liên quan tới vùng lưu hành sốt rét. Tính chất cơn sốt rét, thiếu máu, gan to, lách to.
Có các dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày điều trị thứ 1, 2, 3 (D1, D2, D3).
Xuất hiện sốt trở lại sau điều trị.
b. Cận lâm sàng
– Xét nghiệm KSTSR (+):
+ Mật độ ký sinh trùng sốt rét ngày D2 cao hơn ngày D0, ngay cả khi người bệnh không sốt.
+ Còn ký sinh trùng vào ngày D3 và nhiệt độ nách 37,50C.
+ Mật độ ký sinh trùng ngày D3 25% mật độ ký sinh trùng ngày D0.
+ Có ký sinh trùng sốt rét từ ngày 4 (D4) đến ngày 28 (D28) sau điều trị.
c. Riêng đối với Artemisinin (ACT), nghi ngờ kháng thuốc hoặc được coi là kháng thuốc khi:
– Thời gian sạch ký sinh trùng sốt rét dài: ≥ 10% ca bệnh vẫn phát hiện được ký sinh trùng sốt rét vào ngày thứ (D3) sau khi bắt đầu điều trị bằng ACT (nghi ngờ kháng thuốc), hoặc:
– Thất bại điều trị khi sử dụng Artemisinin đường uống đơn thuần với nồng độ thuốc trong máu đủ ở ngưỡng ức chế ký sinh trùng nhưng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại dai dẳng đến 7 ngày hoặc hết sau điều trị 3 ngày (D3) nhưng tái phát vào ngày D28 hoặc D42 (khẳng định kháng thuốc).
4. ĐIỀU TRỊ
4.1. Tất cả các trường hợp sốt rét điều trị thất bại, phải lấy lam máu để xét nghiệm lại và điều trị như sau:
– Nếu người bệnh xuất hiện lại KST trong vòng 14 ngày, sẽ sử dụng thuốc điều trị thay thế (second line).
– Nếu người bệnh xuất hiện lại KST sau 14 ngày, được coi như tái nhiễm và điều trị bằng thuốc lựa chọn ưu tiên (first line).
– Nếu gặp các trường hợp điều trị thất bại đối với một loại thuốc sốt rét tại cơ sở điều trị, cần báo lên tuyến trên để tiến hành xác minh KSTSR kháng thuốc.
4.2. Sử dụng thuốc điều trị thay thế (second line)
Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + doxycyclin 3 mg/kg/ngày x 7 ngày. Hoặc Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + clindamycin 15 mg/kg/ngày x 7 ngày cho phụ
nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi.
Chú ý:
Không điều trị dihydroartemisinin - piperaquin cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.
Không điều trị primaquin cho phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi và người thiếu men G6PD.
5. DỰ PHÒNG SỐT RÉT KHÁNG THUỐC
5.1. Điều trị phối hợp thuốc
5.2. Không điều trị artemisinin đơn thuần đường uống
5.3. Triển khai các biện pháp dự phòng sự lan truyền sốt rét từ vùng này sang vùng khác, đặc biệt từ vùng đã xác định có ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc sang những vùng chưa có sốt rét kháng thuốc hoặc chưa được xác định có kháng thuốc hay không.
5.4. Tăng cường theo dõi, giám sát để đánh giá nguy cơ kháng artemisinin
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y tế (2013), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét, QĐ 3232/2013.
2. Langholz Kristensen, K. and U.B. Dragsted (2013), Recurrent Plasmodium vivax malaria due to dose-dependent primaquine resistance: A case report. Scand J Infect Dis, 2013.
3. Medknow Publications (2006) Malaria and drug resistance: symposium.
4. WHO (2011), Global plan for artemisinin resistance containment. P: 19 - 39.
5. Kasper, D.L., A.S. Fauci, and T.R. Harrison (2010), “Harrison's infectious diseases” xvii, 1294 p., McGraw-Hill Medical, New York.
Nguồn: Quyết định số 5642/QĐ-BYT ngày 31/12/2015 về việc ban hành tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm".
1. ĐẠI CƯƠNG
Sốt rét kháng thuốc (Resistance malaria - theo định nghĩa của WHO 2011 - Global plan for Artemisinin resistance containment - GPARC) là khả năng một chủng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại và/hoặc nhân lên khi sử dụng thuốc sốt rét đủ liều hoặc với liều cao hơn liều khuyến cáo và khả năng hấp thu thuốc và dung nạp thuốc của người bệnh tốt. Cơ chế do đột biến tự nhiên tại 1 hoặc vài vị trí trên genome của ký sinh trùng sốt rét.
Cần phải phân biệt giữa sốt rét kháng thuốc thật sự với thất bại điều trị: sốt rét kháng thuốc chắc chắn dẫn tới thất bại điều trị, trong khi đó thất bại điều trị không chỉ do kháng thuốc mà còn có nhiều yếu tố khác như: dùng thuốc không đủ liều, không đủ thời gian, thuốc kém chất lượng, tương tác với thuốc khác làm giảm hiệu lực thuốc sốt rét, kém hoặc rối loạn hấp thu, chẩn đoán nhầm...
Số trường hợp sốt rét thất bại điều trị trong vòng 10 năm qua đã xuất hiện tại trên 50% trong số 43 nước có lưu hành bệnh sốt rét, chủ yếu ở châu Phi và tiểu vùng sông Mê kông. Plasmodium falciparum đã kháng lại với nhiều loại thuốc sốt rét và đặc biệt nghiêm trọng là kháng với artemisinin.
2. NGUYÊN NHÂN
2.1. Đơn trị liệu
2.2. Dùng thuốc không đủ liều lượng và thời gian
2.3. Chưa rõ cơ chế sốt rét kháng lại artemisinin, giả thuyết về cơ chế đột biến trên một hoặc nhiều đoạn genome của ký sinh trùng sốt rét
3. CHẨN ĐOÁN
3.1. Lâm sàng
a. Sốt
Có triệu chứng điển hình của cơn sốt rét với 3 giai đoạn: rét run, sốt nóng và ra mồ hôi.
Hoặc có triệu chứng không điển hình của cơn sốt rét: sốt không thành cơn (người bệnh thấy ớn lạnh, gai rét, nhiệt độ nách 37,50C) hoặc sốt cao liên tục, sốt dao động.
Đang ở hoặc qua lại vùng sốt rét lưu hành, có tiền sử mắc sốt rét trong 2 năm gần đây. Thiếu máu.
Gan to, lách to.
b. Các dấu hiệu nguy hiểm dự báo sốt rét nặng
– Rối loạn ý thức nhẹ, thoáng qua (li bì, cuồng sảng, vật vã ...).
– Sốt cao liên tục.
– Rối loạn tiêu hóa: nôn, tiêu chảy nhiều lần trong ngày, đau bụng cấp.
– Đau đầu dữ dội.
– Mật độ ký sinh trùng cao (P. falciparum ++++ hoặc ≥ 100.000 KST/ml máu).
– Thiếu máu nặng: da xanh, niêm mạc nhợt.
c. Các dấu hiệu của sốt rét ác tính
– Rối loạn ý thức (Glasgow ≤ 15 điểm đối với người lớn, Blantyre ≤ 5 điểm đối với trẻ em);
– Hôn mê (Glasgow ≤ 10 điểm đối với người lớn, Blantyre ≤ 3 điểm đối với trẻ em);
– Mệt lả (người bệnh không có khả năng tự ngồi, đứng và đi lại mà không có sự hỗ trợ);
– Co giật trên 2 cơn/24 giờ;
– Thở sâu (> 20 lần/phút) và rối loạn nhịp thở;
– Phù phổi cấp, có ran ẩm ở 2 đáy phổi;
– Hoặc có hội chứng suy hô hấp cấp; khó thở (tím tái, co kéo cơ hô hấp) và SpO2< 92%;
– Suy tuần hoàn hoặc sốc (huyết áp tâm thu < 80 mmHg ở người lớn và < 50 mmHg ở trẻ em);
– Suy thận cấp: nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ (ở cả người lớn và trẻ em);
– Vàng da niêm mạc;
d. Tiến triển
– Thất bại điều trị sớm:
+ Phát triển các dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày điều trị thứ 1, 2, 3 (D1, D2, D3).
+ Mật độ ký sinh trùng sốt rét ngày D2 cao hơn ngày D0, ngay cả khi người bệnh không sốt.
+ Còn ký sinh trùng vào ngày D3 và nhiệt độ nách khoảng 37,50C.
+ Mật độ ký sinh trùng ngày D3 khoảng 25% mật độ ký sinh trùng ngày D0.
– Thất bại điều trị muộn:
+ Xuất hiện sốt trở lại và/hoặc có ký sinh trùng sốt rét từ ngày 4 (D4) đến ngày 28 (D28) sau điều trị.
3.2. Cận lâm sàng
a. Xét nghiệm máu bằng kính hiển vi
Lấy lam máu giọt dày và giọt mỏng xét nghiệm vào ngày D0 để xác nhận các tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ. Lam máu giọt dày được xét nghiệm tiếp vào các ngày D2, D3, D7, D14, D21 và D28 hoặc vào bất kỳ ngày nào nếu người bệnh tự quay lại để đánh giá lại ký sinh trùng.
Mật độ ký sinh trùng sẽ được tính bằng đếm số lượng ký sinh trùng thể vô tính trên 200 bạch cầu trên lam máu giọt dày. Số lượng ký sinh trùng thể vô tính trong 1 µl máu, sẽ được tính bằng cách lấy số ký sinh trùng thể vô tính chia cho số bạch cầu đếm được sau đó nhân với số bạch cầu chuẩn (thường là 8.000 bạch cầu/µl).
Số KST đếm được x 8.000
Mật độ KST/µl = ----------------------------------
Số bạch cầu đếm được
b. Các xét nghiệm Invitro
Nuôi cấy phân lập ký sinh trùng sốt rét từ máu của người bệnh.
Cho ký sinh trùng sốt rét tiếp xúc với các nồng độ khác nhau của thuốc sốt rét. Đánh giá mức độ phát triển của ký sinh trùng để xác định mức độ kháng thuốc.
Đo nồng độ thuốc trong máu: lấy máu của những người bệnh bị sốt rét dù có sử dụng thuốc dự phòng, tách chiết và đo nồng độ thuốc sốt rét. Kỹ thuật này giúp phân biệt giữa việc không tuân thủ dùng thuốc với kháng thuốc.
c. Sinh học phân tử
Được sử dụng để phát hiện kháng thuốc đối với chloroquin, sulfadoxin- pyrimethamin và atovaquon. Sử dụng kỹ thuật PCR hoặc giải trình tự gene để phát hiện các dấu ấn (markers) kháng thuốc trong máu người bệnh sốt rét.
3.3. Chẩn đoán xác định
a. Lâm sàng
Có yếu tố dịch tễ liên quan tới vùng lưu hành sốt rét. Tính chất cơn sốt rét, thiếu máu, gan to, lách to.
Có các dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày điều trị thứ 1, 2, 3 (D1, D2, D3).
Xuất hiện sốt trở lại sau điều trị.
b. Cận lâm sàng
– Xét nghiệm KSTSR (+):
+ Mật độ ký sinh trùng sốt rét ngày D2 cao hơn ngày D0, ngay cả khi người bệnh không sốt.
+ Còn ký sinh trùng vào ngày D3 và nhiệt độ nách 37,50C.
+ Mật độ ký sinh trùng ngày D3 25% mật độ ký sinh trùng ngày D0.
+ Có ký sinh trùng sốt rét từ ngày 4 (D4) đến ngày 28 (D28) sau điều trị.
c. Riêng đối với Artemisinin (ACT), nghi ngờ kháng thuốc hoặc được coi là kháng thuốc khi:
– Thời gian sạch ký sinh trùng sốt rét dài: ≥ 10% ca bệnh vẫn phát hiện được ký sinh trùng sốt rét vào ngày thứ (D3) sau khi bắt đầu điều trị bằng ACT (nghi ngờ kháng thuốc), hoặc:
– Thất bại điều trị khi sử dụng Artemisinin đường uống đơn thuần với nồng độ thuốc trong máu đủ ở ngưỡng ức chế ký sinh trùng nhưng ký sinh trùng sốt rét vẫn tồn tại dai dẳng đến 7 ngày hoặc hết sau điều trị 3 ngày (D3) nhưng tái phát vào ngày D28 hoặc D42 (khẳng định kháng thuốc).
4. ĐIỀU TRỊ
4.1. Tất cả các trường hợp sốt rét điều trị thất bại, phải lấy lam máu để xét nghiệm lại và điều trị như sau:
– Nếu người bệnh xuất hiện lại KST trong vòng 14 ngày, sẽ sử dụng thuốc điều trị thay thế (second line).
– Nếu người bệnh xuất hiện lại KST sau 14 ngày, được coi như tái nhiễm và điều trị bằng thuốc lựa chọn ưu tiên (first line).
– Nếu gặp các trường hợp điều trị thất bại đối với một loại thuốc sốt rét tại cơ sở điều trị, cần báo lên tuyến trên để tiến hành xác minh KSTSR kháng thuốc.
4.2. Sử dụng thuốc điều trị thay thế (second line)
Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + doxycyclin 3 mg/kg/ngày x 7 ngày. Hoặc Quinin 30 mg/kg/ngày x 7 ngày + clindamycin 15 mg/kg/ngày x 7 ngày cho phụ
nữ có thai và trẻ em dưới 8 tuổi.
Chú ý:
Không điều trị dihydroartemisinin - piperaquin cho phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu.
Không điều trị primaquin cho phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi và người thiếu men G6PD.
5. DỰ PHÒNG SỐT RÉT KHÁNG THUỐC
5.1. Điều trị phối hợp thuốc
5.2. Không điều trị artemisinin đơn thuần đường uống
5.3. Triển khai các biện pháp dự phòng sự lan truyền sốt rét từ vùng này sang vùng khác, đặc biệt từ vùng đã xác định có ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc sang những vùng chưa có sốt rét kháng thuốc hoặc chưa được xác định có kháng thuốc hay không.
5.4. Tăng cường theo dõi, giám sát để đánh giá nguy cơ kháng artemisinin
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ Y tế (2013), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh sốt rét, QĐ 3232/2013.
2. Langholz Kristensen, K. and U.B. Dragsted (2013), Recurrent Plasmodium vivax malaria due to dose-dependent primaquine resistance: A case report. Scand J Infect Dis, 2013.
3. Medknow Publications (2006) Malaria and drug resistance: symposium.
4. WHO (2011), Global plan for artemisinin resistance containment. P: 19 - 39.
5. Kasper, D.L., A.S. Fauci, and T.R. Harrison (2010), “Harrison's infectious diseases” xvii, 1294 p., McGraw-Hill Medical, New York.
Nguồn: Quyết định số 5642/QĐ-BYT ngày 31/12/2015 về việc ban hành tài liệu chuyên môn “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh truyền nhiễm".