1. Định nghĩa
Kháng sinh (antibiotics) là những chất có nguồn gốc từ vi sinh vật hay được tổng hợp hoặc bán tổng hợp mà ngay ở nồng độ thấp đã có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt một hay một nhóm vi khuẩn nhất định (mỗi kháng sinh chỉ tác động lên một vi khuẩn hay một nhóm vi khuẩn) bằng cách gây rối loạn phản ứng sinh vật ở tầm phân tử.
2. Phân loại
2.1. Theo nguồn gốc
- Kháng sinh được sản xuất từ vi sinh vật: Do vi sinh vật như vi khuẩn, nấm, xạ khuẩn tiết ra có tác dụng ngăn cản hay giết chết vi sinh vật khác mà không hoặc ít gây hại cho cơ thể người.
- Kháng sinh tổng hợp: Kháng sinh được tổng hợp nên từ những chất hoá học mà không phải do nấm hay vi khuẩn tiết ra.
- Kháng sinh bán tổng hợp: Kháng sinh được tổng hợp từ một nhân cơ bản có nguồn gốc vi sinh vật bằng cách gắn thêm một số gốc hóa học vào phân tử kháng sinh ban đầu để tối ưu hóa tác dụng.
2.2. Theo phổ tác dụng
2.2.1. Kháng sinh có hoạt phổ rộng:
Là kháng sinh có thể tác dụng lên nhiều loại vi khuẩn, đó là:
- Nhóm aminoglycosid: Streptomycin, kanamycin, gentamycin
- Nhóm tetracyclin: Tetracyclin, doxycyclin, oxytetracyclin, chlotetracyclin
- Nhóm chloramphenicol: Chloramphenicol, thiamphenicol
- Nhóm sulfamid và trimethoprim: Bactrim
2.2.2. Kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc:
- Các dẫn xuất của acid isonicotinic như INH điều trị lao.
- Nhóm Macrolid: Có tác dụng lên vi khuẩn Gram (+) và một số trực khuẩn
Gram (-) như erythromycin, spiramycin, clarithromycin, azithromycin.
- Nhóm Polymycin: Có tác dụng lên trực khuẩn Gram (-).
3. Cơ chế tác động của kháng sinh
Có thể có nhiều cơ chế tác động của kháng sinh lên vi khuẩn và thậm chí có những cơ chế còn chưa được hiểu biết đầy đủ. Tuy nhiên, kháng sinh tác động lên vi khuẩn theo một số cơ chế chính sau:
3.1. Ức chế sinh tổng hợp vách
Điển hình cho cơ chế tác dụng này thuộc về kháng sinh nhóm β-lactam và vancomycin. Nhìn chung, những kháng sinh này có khả năng tác động vào nhiều giai đoạn của quá trình tổng hợp vách, cụ thể như: ngăn cản quá trình vận chuyển thành phần tạo màng ra ngoài màng, ức chế các men tổng hợp các yếu tố của tế bào vi khuẩn… Bên cạnh đó, những kháng sinh này có thể làm rối loạn quá trình nhân lên của vi khuẩn; đó là vi khuẩn vẫn có thể nhân lên nhưng không có vách hoặc vách không hoàn chỉnh, vi khuẩn rất mỏng manh, kích thước dài ra, dễ bị tiêu diệt bởi môi trường xung quanh hoặc bị đại thực bào bắt và tiêu diệt.
3.2. Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương
Kháng sinh gây rối loạn tính thấm của màng nguyên tương, các chất được hợp thành bị thoát ra khỏi tế bào. Vì vậy, kháng sinh ức chế các quá trình chuyển hoá năng lượng, ảnh hưởng đến sự hô hấp của vi khuẩn và ức chế quá trình phân chia tế bào, ví dụ kháng sinh polymycin có cơ chế tác dụng kiểu này.
3.3. Ức chế sinh tổng hợp protein và acid nucleic
- Tác dụng lên ribosom của vi khuẩn:
+ Kháng sinh gắn lên tiểu phần 30S của ribosom và ngăn cản ARN vận chuyển mang acid amin đối mã với phân tử ARN thông tin, dẫn đến các protein không tổng hợp. Vì vậy, vi khuẩn sẽ bị ức chế và tiêu diệt. Kháng sinh có tác dụng theo cơ chế này phải kể đến: tetracyclin.
+ Kháng sinh tác động lên tiểu phần 50S của ribosom làm rối loạn các tổng hợp protein do ngăn cản quá trình hình thành liên kết peptid giữa các acid amin nên không hình thành được chuỗi polypeptid, ví dụ chloramphenicol.
- Kháng sinh tác động lên acid folic: acid folic là cơ sở cho sự tổng hợp methionin, purin và pyrimdin, từ đó tổng hợp nên protein và các acid nucleic của vi khuẩn. Sulfamid và trimethoprim có cấu trúc hoá học tương tự acid folic và acid paraaminobenzoic, khi sử dụng sulfamid và trimethoprim để điều trị, các phân tử này cạnh tranh enzym và chiếm chỗ trong qúa trình tổng hợp protein và acid nucleic làm cho sự hoạt động của tế bào bị rối loạn.
- Kháng sinh gắn vào enzym gyrase làm cho enzym này không cắt được phân tử ADN hình vòng của vi khuẩn thành dạng sợi thẳng. Vì vậy, ADN không thể nhân lên được, đồng thời cũng ngăn cản quá trình sao chép mã di truyền thành ARN thông tin. Kết quả làm cho vi khuẩn không nhân lên được và cũng không tổng hợp được protein. Kháng sinh tác dụng theo cơ chế này là nhóm Quinolon.
![[Image: 97bcfd916306f00d53c099879f0b7da3_4652651...vikhan.png]](http://no8.upanh.com/b5.s28.d2/97bcfd916306f00d53c099879f0b7da3_46526518.tacdongcuakhangsinhvoivikhan.png)
Cơ chế tác động của kháng sinh đối với vi khuẩn
4. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
4.1. Các loại đề kháng kháng sinh
4.1.1. Đề kháng giả:
Vi khuẩn có biểu hiện đề kháng nhưng không có liên quan về gen nên không di truyền được. Trên thực tế, một số hiện tượng đề kháng của vi khuẩn khi nằm trong các ổ ápxe lớn hoặc có tổ chức hoại tử bao bọc dẫn đến kháng sinh không thấm vào được ổ viêm nên không tác động được đối với vi khuẩn gây bệnh.
Tương tự, khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (không phát triển, không chuyển hoá) thì không chịu tác dụng của thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp chất như vi khuẩn lao nằm trong hang lao. Ngoài ra, có thể gặp hiện tượng kháng thuốc giả khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm hoặc chức năng của đại thực bào hạn chế thì cơ thể không đủ khả năng loại trừ những vi khuẩn đã bị kháng sinh ức chế, khi hết kháng sinh, chúng hồi phục và phát triển trở lại.
4.1.2. Đề kháng thật:
Đây là hình thức đề kháng do gen quy định và có tính di truyền.
- Đề kháng tự nhiên: Một số vi khuẩn không chịu tác động của một số kháng sinh nhất định như Pseudomonas không chịu tác dụng của penicillin, tụ cầu không chịu tác dụng của colistin. Đó là sự dung nạp thuốc hoặc các vi khuẩn không có vách như Mycoplasma sẽ không chịu tác dụng của kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách như nhóm β lactam
- Đề kháng thu được: Do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng làm cho vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành có gen đề kháng. Trên thực tế, kháng sinh là một nhân tố chọn lọc của vi khuẩn. Vì vậy, điều trị các bệnh nhiễm trùng bằng kháng sinh sẽ chọn lọc và giữ lại những dòng vi khuẩn đề kháng kháng sinh, đặc biệt là những chủng đa kháng.
4.2. Cơ chế đề kháng kháng sinh
Gen đề kháng tạo ra sự đề kháng bằng cách:
- Làm giảm tính thấm của màng nguyên tương: vi khuẩn đề kháng có khả năng tạo ra một protein đưa ra màng ngăn cản kháng sinh thấm vào tế bào vi khuẩn hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng do cản trở protein vận chuyển. Vì vậy, kháng sinh vào được trong tế bào.
- Sinh ra các isoenzym, dẫn đến vi khuẩn không còn chịu sự tác động của kháng sinh nữa (không thu hút được kháng sinh) nên không chịu tác động của kháng sinh. Ví dụ: sulfamid và trimethoprim.
- Làm thay đổi đích tác động: Đột biến gen làm thay đổi cấu trúc của các phân tử protein, những receptor tiếp nhận kháng sinh bám vào. Kết quả kháng sinh không gắn được vào điểm đó được nữa nên không có tác dụng. Vi dụ: một protein cấu trúc hoặc do một nucleotid trên tiểu phần 30S hoặc 50S của ribosom bị thay đổi sẽ giúp vi khuẩn kháng streptomycin, erythromycin.
- Sinh ra enzym làm biến đổi cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh làm mất tác dụng của kháng sinh hoặc phá huỷ cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh, ví dụ β lactamase làm cho kháng sinh nhóm β lactam mất tác dụng.
Những vi khuẩn kháng kháng sinh thường do phối hợp các cơ chế đề kháng kháng sinh với nhau. Ví dụ: một số vi khuẩn Gram (-) kháng β lactam là do có men β lactamase kết hợp với giảm khả năng gắn với kháng sinh và giảm tính thấm của màng nguyên tương.
4.3. Cơ chế lan truyền đề kháng
Vi khuẩn mang gen đề kháng kháng sinh sẽ được truyền dọc từ thế hệ này sang thế hệ khác qua sự nhân lên của tế bào hoặc có thể được truyền ngang từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Cơ chế lan truyền gen đề kháng là:
- Trong tế bào: Gen đề kháng có thể truyền từ phân tử ADN này sang phân tử ADN khác ngay trong một tế bào nhờ cơ chế transposon.
- Giữa các tế bào: Thông qua các hình thức vận chuyển di truyền như tiếp hợp, biến nạp, tải nạp, gen đề kháng chuyển từ tế bào này sang tế bào khác trong cùng một loài hoặc khác loài.
- Trong quần thể vi sinh vật: Thông qua sự chọn lọc dưới tác dụng của kháng sinh, những vi khuẩn đề kháng được chọn lọc và phát triển sẽ thay thế những vi khuẩn nhậy cảm.
- Trong quần thể đại sinh vật: Những vi khuẩn đề kháng sẽ được lây lan từ
người này sang người khác qua con đường trực tiếp hoặc gián tiếp.
4.4. Một số biện pháp hạn chế gia tăng vi khuẩn kháng kháng sinh
Để hạn chế sự gia tăng của vi khuẩn kháng kháng sinh, trên lâm sàng cần phải chú ý:
- Chỉ nên dùng kháng sinh để điều trị những bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn.
- Nên điều trị các bệnh nhiễm trùng theo kết quả của kháng sinh đồ, nên dùng kháng sinh có phổ tác dụng hẹp có tác dụng đặc hiệu đối với vi khuẩn gây bệnh.
- Dùng kháng sinh đủ liều lượng và đủ thời gian, không nên dừng kháng sinh khi khỏi triệu chứng lâm sàng mà chưa đủ thời gian điều trị.
- Tuân thủ các biện pháp tiệt trùng, vô khuẩn tránh lan truyền vi khuẩn đề kháng.
- Phải theo dõi, giám sát liên tục sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn trong
điều trị và nghiên cứu.
Kháng sinh (antibiotics) là những chất có nguồn gốc từ vi sinh vật hay được tổng hợp hoặc bán tổng hợp mà ngay ở nồng độ thấp đã có khả năng ức chế hoặc tiêu diệt một hay một nhóm vi khuẩn nhất định (mỗi kháng sinh chỉ tác động lên một vi khuẩn hay một nhóm vi khuẩn) bằng cách gây rối loạn phản ứng sinh vật ở tầm phân tử.
2. Phân loại
2.1. Theo nguồn gốc
- Kháng sinh được sản xuất từ vi sinh vật: Do vi sinh vật như vi khuẩn, nấm, xạ khuẩn tiết ra có tác dụng ngăn cản hay giết chết vi sinh vật khác mà không hoặc ít gây hại cho cơ thể người.
- Kháng sinh tổng hợp: Kháng sinh được tổng hợp nên từ những chất hoá học mà không phải do nấm hay vi khuẩn tiết ra.
- Kháng sinh bán tổng hợp: Kháng sinh được tổng hợp từ một nhân cơ bản có nguồn gốc vi sinh vật bằng cách gắn thêm một số gốc hóa học vào phân tử kháng sinh ban đầu để tối ưu hóa tác dụng.
2.2. Theo phổ tác dụng
2.2.1. Kháng sinh có hoạt phổ rộng:
Là kháng sinh có thể tác dụng lên nhiều loại vi khuẩn, đó là:
- Nhóm aminoglycosid: Streptomycin, kanamycin, gentamycin
- Nhóm tetracyclin: Tetracyclin, doxycyclin, oxytetracyclin, chlotetracyclin
- Nhóm chloramphenicol: Chloramphenicol, thiamphenicol
- Nhóm sulfamid và trimethoprim: Bactrim
2.2.2. Kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc:
- Các dẫn xuất của acid isonicotinic như INH điều trị lao.
- Nhóm Macrolid: Có tác dụng lên vi khuẩn Gram (+) và một số trực khuẩn
Gram (-) như erythromycin, spiramycin, clarithromycin, azithromycin.
- Nhóm Polymycin: Có tác dụng lên trực khuẩn Gram (-).
3. Cơ chế tác động của kháng sinh
Có thể có nhiều cơ chế tác động của kháng sinh lên vi khuẩn và thậm chí có những cơ chế còn chưa được hiểu biết đầy đủ. Tuy nhiên, kháng sinh tác động lên vi khuẩn theo một số cơ chế chính sau:
3.1. Ức chế sinh tổng hợp vách
Điển hình cho cơ chế tác dụng này thuộc về kháng sinh nhóm β-lactam và vancomycin. Nhìn chung, những kháng sinh này có khả năng tác động vào nhiều giai đoạn của quá trình tổng hợp vách, cụ thể như: ngăn cản quá trình vận chuyển thành phần tạo màng ra ngoài màng, ức chế các men tổng hợp các yếu tố của tế bào vi khuẩn… Bên cạnh đó, những kháng sinh này có thể làm rối loạn quá trình nhân lên của vi khuẩn; đó là vi khuẩn vẫn có thể nhân lên nhưng không có vách hoặc vách không hoàn chỉnh, vi khuẩn rất mỏng manh, kích thước dài ra, dễ bị tiêu diệt bởi môi trường xung quanh hoặc bị đại thực bào bắt và tiêu diệt.
3.2. Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương
Kháng sinh gây rối loạn tính thấm của màng nguyên tương, các chất được hợp thành bị thoát ra khỏi tế bào. Vì vậy, kháng sinh ức chế các quá trình chuyển hoá năng lượng, ảnh hưởng đến sự hô hấp của vi khuẩn và ức chế quá trình phân chia tế bào, ví dụ kháng sinh polymycin có cơ chế tác dụng kiểu này.
3.3. Ức chế sinh tổng hợp protein và acid nucleic
- Tác dụng lên ribosom của vi khuẩn:
+ Kháng sinh gắn lên tiểu phần 30S của ribosom và ngăn cản ARN vận chuyển mang acid amin đối mã với phân tử ARN thông tin, dẫn đến các protein không tổng hợp. Vì vậy, vi khuẩn sẽ bị ức chế và tiêu diệt. Kháng sinh có tác dụng theo cơ chế này phải kể đến: tetracyclin.
+ Kháng sinh tác động lên tiểu phần 50S của ribosom làm rối loạn các tổng hợp protein do ngăn cản quá trình hình thành liên kết peptid giữa các acid amin nên không hình thành được chuỗi polypeptid, ví dụ chloramphenicol.
- Kháng sinh tác động lên acid folic: acid folic là cơ sở cho sự tổng hợp methionin, purin và pyrimdin, từ đó tổng hợp nên protein và các acid nucleic của vi khuẩn. Sulfamid và trimethoprim có cấu trúc hoá học tương tự acid folic và acid paraaminobenzoic, khi sử dụng sulfamid và trimethoprim để điều trị, các phân tử này cạnh tranh enzym và chiếm chỗ trong qúa trình tổng hợp protein và acid nucleic làm cho sự hoạt động của tế bào bị rối loạn.
- Kháng sinh gắn vào enzym gyrase làm cho enzym này không cắt được phân tử ADN hình vòng của vi khuẩn thành dạng sợi thẳng. Vì vậy, ADN không thể nhân lên được, đồng thời cũng ngăn cản quá trình sao chép mã di truyền thành ARN thông tin. Kết quả làm cho vi khuẩn không nhân lên được và cũng không tổng hợp được protein. Kháng sinh tác dụng theo cơ chế này là nhóm Quinolon.
Cơ chế tác động của kháng sinh đối với vi khuẩn
4. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
4.1. Các loại đề kháng kháng sinh
4.1.1. Đề kháng giả:
Vi khuẩn có biểu hiện đề kháng nhưng không có liên quan về gen nên không di truyền được. Trên thực tế, một số hiện tượng đề kháng của vi khuẩn khi nằm trong các ổ ápxe lớn hoặc có tổ chức hoại tử bao bọc dẫn đến kháng sinh không thấm vào được ổ viêm nên không tác động được đối với vi khuẩn gây bệnh.
Tương tự, khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (không phát triển, không chuyển hoá) thì không chịu tác dụng của thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp chất như vi khuẩn lao nằm trong hang lao. Ngoài ra, có thể gặp hiện tượng kháng thuốc giả khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm hoặc chức năng của đại thực bào hạn chế thì cơ thể không đủ khả năng loại trừ những vi khuẩn đã bị kháng sinh ức chế, khi hết kháng sinh, chúng hồi phục và phát triển trở lại.
4.1.2. Đề kháng thật:
Đây là hình thức đề kháng do gen quy định và có tính di truyền.
- Đề kháng tự nhiên: Một số vi khuẩn không chịu tác động của một số kháng sinh nhất định như Pseudomonas không chịu tác dụng của penicillin, tụ cầu không chịu tác dụng của colistin. Đó là sự dung nạp thuốc hoặc các vi khuẩn không có vách như Mycoplasma sẽ không chịu tác dụng của kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách như nhóm β lactam
- Đề kháng thu được: Do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng làm cho vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành có gen đề kháng. Trên thực tế, kháng sinh là một nhân tố chọn lọc của vi khuẩn. Vì vậy, điều trị các bệnh nhiễm trùng bằng kháng sinh sẽ chọn lọc và giữ lại những dòng vi khuẩn đề kháng kháng sinh, đặc biệt là những chủng đa kháng.
4.2. Cơ chế đề kháng kháng sinh
Gen đề kháng tạo ra sự đề kháng bằng cách:
- Làm giảm tính thấm của màng nguyên tương: vi khuẩn đề kháng có khả năng tạo ra một protein đưa ra màng ngăn cản kháng sinh thấm vào tế bào vi khuẩn hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng do cản trở protein vận chuyển. Vì vậy, kháng sinh vào được trong tế bào.
- Sinh ra các isoenzym, dẫn đến vi khuẩn không còn chịu sự tác động của kháng sinh nữa (không thu hút được kháng sinh) nên không chịu tác động của kháng sinh. Ví dụ: sulfamid và trimethoprim.
- Làm thay đổi đích tác động: Đột biến gen làm thay đổi cấu trúc của các phân tử protein, những receptor tiếp nhận kháng sinh bám vào. Kết quả kháng sinh không gắn được vào điểm đó được nữa nên không có tác dụng. Vi dụ: một protein cấu trúc hoặc do một nucleotid trên tiểu phần 30S hoặc 50S của ribosom bị thay đổi sẽ giúp vi khuẩn kháng streptomycin, erythromycin.
- Sinh ra enzym làm biến đổi cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh làm mất tác dụng của kháng sinh hoặc phá huỷ cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh, ví dụ β lactamase làm cho kháng sinh nhóm β lactam mất tác dụng.
Những vi khuẩn kháng kháng sinh thường do phối hợp các cơ chế đề kháng kháng sinh với nhau. Ví dụ: một số vi khuẩn Gram (-) kháng β lactam là do có men β lactamase kết hợp với giảm khả năng gắn với kháng sinh và giảm tính thấm của màng nguyên tương.
4.3. Cơ chế lan truyền đề kháng
Vi khuẩn mang gen đề kháng kháng sinh sẽ được truyền dọc từ thế hệ này sang thế hệ khác qua sự nhân lên của tế bào hoặc có thể được truyền ngang từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Cơ chế lan truyền gen đề kháng là:
- Trong tế bào: Gen đề kháng có thể truyền từ phân tử ADN này sang phân tử ADN khác ngay trong một tế bào nhờ cơ chế transposon.
- Giữa các tế bào: Thông qua các hình thức vận chuyển di truyền như tiếp hợp, biến nạp, tải nạp, gen đề kháng chuyển từ tế bào này sang tế bào khác trong cùng một loài hoặc khác loài.
- Trong quần thể vi sinh vật: Thông qua sự chọn lọc dưới tác dụng của kháng sinh, những vi khuẩn đề kháng được chọn lọc và phát triển sẽ thay thế những vi khuẩn nhậy cảm.
- Trong quần thể đại sinh vật: Những vi khuẩn đề kháng sẽ được lây lan từ
người này sang người khác qua con đường trực tiếp hoặc gián tiếp.
4.4. Một số biện pháp hạn chế gia tăng vi khuẩn kháng kháng sinh
Để hạn chế sự gia tăng của vi khuẩn kháng kháng sinh, trên lâm sàng cần phải chú ý:
- Chỉ nên dùng kháng sinh để điều trị những bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn.
- Nên điều trị các bệnh nhiễm trùng theo kết quả của kháng sinh đồ, nên dùng kháng sinh có phổ tác dụng hẹp có tác dụng đặc hiệu đối với vi khuẩn gây bệnh.
- Dùng kháng sinh đủ liều lượng và đủ thời gian, không nên dừng kháng sinh khi khỏi triệu chứng lâm sàng mà chưa đủ thời gian điều trị.
- Tuân thủ các biện pháp tiệt trùng, vô khuẩn tránh lan truyền vi khuẩn đề kháng.
- Phải theo dõi, giám sát liên tục sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn trong
điều trị và nghiên cứu.
Tác giả: TS.BS. Trần Quang Cảnh - Khoa Xét nghiệm - HMTU