05-11-2012, 11:38 PM
U nguyên bào thần kinh (neuroblastoma) là một khối u phôi của hệ thần kinh tự động, ở đó tế bào khởi đầu là tế bào tiền thân đang phát triển và chưa biệt hóa xuất phát từ mô mào thần kinh. Chính vì thế, u NBTK thường xảy ra với các trẻ em rất nhỏ, độ tuổi trung bình cho chẩn đoán là khoảng 17 tháng; đây chính là loại ung thư phổ biến nhất được chẩn đoán trong năm đầu tiên của cuộc đời. Tỷ lệ mắc mới của u NBTK là 10,2/1 000 000 trẻ dưới 15 tuổi.
Nhiều đặc điểm biến đổi di truyền của u NBTK, như trạng thái bội thể, sự khuyếch đại gen tiền ung thư hay mất đoạn di hợp tử, hiện nay đã được xác định là có quan hệ với kết quả lâm sàng. Ví dụ, thể gần tam bội tiên lượng kết quả điều trị thuận lợi, trong khi sự khuyếch đại gen tiền ung thư NMYC hay mất đoạn di hợp tử tại các vị trí như trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 (1p) bắt gặp ở các khối u xâm lấn và có tiên lượng xấu. Các biến đổi di truyền này được chia thành hai nhóm lớn: các biến đổi liên quan đến số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể.
- Các biến đổi liên quan đến số lượng nhiễm sắc thể:
Mặc dù phần lớn các khối u đều có tổng số nhiễm sắc thể trong phạm vi lưỡng bội, các khối u ở giai đoạn sớm của bệnh thường là thể đa bội hay gần tam bội. Song việc phân tích nhiễm sắc thể từ tế bào u thường gặp rất nhiều khó khăn và không mấy thành công. Phân tích chỉ số DNA bằng flow cytometry là phương pháp đơn giản và bán tự động để đo DNA tổng số của tế bào (một chỉ số rất tương quan với số lượng nhiễm sắc thể). Trạng thái bội thể này sẽ góp phần vào việc dự báo kết quả điều trị ở các bệnh nhân u NBTK. Tuy nhiên, thể bội sẽ mất đi ý nghĩa tiên lượng của nó đối với các bệnh nhân lớn hơn 1 – 2 tuổi. Điều này có thể là do ở các bệnh nhân này, thể đa bội hay gần tam bội chỉ làm tăng số lượng nhiễm sắc thể mà không có các biến đổi cấu trúc; trong khi với các bệnh nhân lớn hơn, các biến đổi số lượng này đi kèm với sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể, những thay đổi mang tính chất quyết định hơn.
- Các biến đổi liên quan đến cấu trúc nhiễm sắc thể:
* Khuyếch đại gen tiền ung thư NMYC:
Các nghiên cứu đầu tiên về u NBTK cho thấy rằng, các tế bào u NBTK đều có các mảnh nhỏ chất nhiễm sắc kép (double-minute chromatin bodies (DM)) ngoài bộ nhiễm sắc thể, cũng như các vùng bắt màu đồng nhất (homogeneously staining regions (HSR)) trên các nhiễm sắc thể lớn. Về sau, những bất thường nhiễm sắc thể này đều được khẳng định là biểu hiện về mặt di truyền tế bào của một sự khuyếch đại gen, gen NMYC. NMYC là gen tiền ung thư nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 2 (2p24), song, sự khuyếch đại gen NMYC thường được tìm thấy ở ngoài vị trí này: hoặc trong vùng HSR của nhiễm sắc thể khác, hoặc trong DM ngoài nhiễm sắc thể, hoặc cả hai. Cơ chế khuyếch đại NMYC đến nay vẫn chưa được hiểu hết, tuy nhiên có thể locus NMYC đã được sao chép để hình thành nên các cấu trúc vòng ngoài nhiễm sắc thể (DM). Các DM này có thể được tích lũy lại nhờ quá trình phân chia không đều trong phân bào, hoặc trong một số trường hợp khác, các DM sẽ tập hợp thành một locus nhiễm sắc thể để tạo nên HSR.
Sự khuyếch đại NMYC thường xảy ra ở các u NBTK tiên phát trên các bệnh nhân chưa được điều trị. Sự khuyếch đại này thường gặp ở các giai đoạn muộn của bệnh và với kết quả điều trị kém, nhưng nó cũng được thấy ở các u tiến triển nhanh và có tiên lượng xấu, thậm chí là ở trẻ sơ sinh hay bệnh nhân mới ở các giai đoạn đầu. Khi đã có khuyếch đại gen NMYC, thì dù ở lứa tuổi hay giai đoạn bệnh nào, tỷ lệ sống trong 5 năm của bệnh nhân chỉ là khoảng 30%. Tỷ lệ khuyếch đại NMYC ở các bệnh nhân u NBTK là 20 – 25%.
* Mất đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 (1p):
Mất đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 được tìm thấy ở khoảng 35% số ca u NBTK. Các mất đoạn trên nhiễm sắc thể số 1 được tìm thấy nhiều hơn ở các bệnh nhân u NBTK giai đoạn sau, và mất đoạn dị hợp tử 1p rất hay kèm với sự khuyếch đại NMYC. Ý nghĩa tiên lượng độc lập của mất đoạn dị hợp tử 1p vẫn còn đang được tranh luận, nhưng các bằng chứng hiện nay chỉ ra rằng mất đoạn dị hợp tử ở vị trí 1p36 dự báo cho sự tiến triển của bệnh, chứ không phải là tỷ lệ sống sót tổng cộng của các bệnh nhân u NBTK.
Có một sự liên kết chặt chẽ giữa khuyếch đại NMYC và mất đoạn 1p. Đa số các ca có khuyếch đại NMYC thì có mất đoạn 1p, trong khi không phải tất cả các ca mất đoạn 1p đều có khuyếch đại NMYC. Điều này gợi ra giả thuyết là mất đoạn 1p có thể xảy ra trước sự khuyếch đại NMYC, có thể vì khi mất đoạn 1p xảy ra, một gen nào đó điều hòa hoạt động sao chép gen NMYC bị mất đi, và kết quả là dẫn đến sự khuyếch đại.
* Thêm đoạn ở cánh dài nhiễm sắc thể số 17 (17q):
Biến đổi di truyền hay gặp nhất ở các bệnh nhân u NBTK là thêm đoạn ở cánh dài nhiễm sắc thể số 17 (17q) (khoảng 50% số ca). Bên cạnh một phần nhất định số ca thêm đoạn 17q là kết quả của sự thêm đoạn không cân bằng xảy ra độc lập, phần nhiều các trường hợp là do sự chuyển đoạn không cân bằng giữa 17q và nhiễm sắc thể khác. Vị trí chuyển đoạn với 17q hay gặp nhất là 1p, và tiếp theo sau là 11q.
Thêm đoạn 17q không cân bằng thường xảy ra ở các bệnh nhân u NBTK giai đoạn muộn, và ở các khối u có mất đoạn 1p và khuyếch đại NMYC. Có một hiện tượng lý thú ở đây là trong khi một nhóm u có tỷ lệ lớn nhất biểu hiện cả 3 biến đổi di truyền trên (khuyếch đại NMYC, mất đoạn 1p và thêm đoạn 17q), thì nhóm u có tỷ lệ lớn thứ hai chỉ cho thấy có thêm đoạn 17q đơn lẻ. Tuy vậy, ý nghĩa lâm sàng thực sự của thêm đoạn 17q vẫn đang chờ những nghiên cứu sâu hơn.
* Các biến đổi khác
Ngoài 3 biến đổi di truyền nói trên, gần đây trên các bệnh nhân u UBTK, người ta còn đánh giá thêm sự mất đoạn trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 11 (11q23.3) và 14 (14q23-32). Mất đoạn 11q xảy ra ở 43% u NBTK, và là mất đoạn phổ biến nhất đối với loại ung thư này (tỷ lệ mất đoạn 14q là 23%). Mất đoạn 11q và 14q thường xảy ra cùng nhau, và không đi cùng với sự khuyếch đại NMYC và mất đoạn 1p. Mặc dù mất đoạn 11q cũng làm giảm tỷ lệ sống sót (event-free survival) ở bệnh nhân, nhưng chỉ thấy trên bệnh nhân không có khuyếch đại NMYC. Có giả thuyết được đưa ra là mất đoạn 11q cũng xảy ra ở trên bệnh nhân u NBTK có khuyếch đại NMYC, nhưng khi đó tác động lâm sàng của khuyếch đại NMYC là trội hơn. Điều này cũng mở ra khả năng sử dụng mất đoạn 11q làm công cụ đánh giá tiên lượng thay thế cho các bệnh nhân nguy cơ cao mà không có khuyếch đại NMYC. Gần đây, mất đoạn 11q cũng chứng minh vai trò trong việc tái phát ở các bệnh nhân u NBTK đã điều trị.
Dựa trên tất cả các biến đổi di truyền nói trên, một mô hình di truyền về sự phát triển của u
NBTK đã được đề xuất như hình… Theo đó, từ các tế bào ban đầu, phụ thuộc vào các dạng đột biến xảy ra, u NBTK sẽ đi theo một trong hai con đường chính. Con đường thứ nhất được xác định bởi sự hoạt động giảm phân không bình thường, dẫn đến thể đa bội hay gần tam bội (3N) với sự tăng số lượng của các nhiễm sắc thể, có rất ít sự thay đổi về cấu trúc. Các khối u này thiên về hướng biệt hóa tiếp hay chết theo chu trình, tùy thuộc vào sự có mặt hay không nhân tố phát triển thần kinh trong môi trường nội bào. Các bệnh nhân thuộc nhánh này thường ít hơn 1 tuổi, khối u khu trú ở giai đoạn 1, 2 hoặc 4S và có tiên lượng tốt (tỷ lệ sống trong 5 năm là 95%).
Con đường thứ hai thường có thể lưỡng bội (2N) hay tứ bội (4N), nhưng được xác định chủ yếu nhờ các bất thường nhiễm sắc thể lớn, trong đó nhiều nhất là thêm đoạn 17q. Tại đây có hai nhánh được xác định phân biệt nhau. Một nhóm có sự mất đoạn 11q và/hoặc có mất đoạn 14q. Các bệnh nhân ở nhóm này thường lớn hơn 1 tuổi, khối u ở giai đoạn 3 hoặc 4 với sự tiến triển chậm, và hay tử vong (tỷ lệ sống trong 5 năm là 40 – 50%). Nhóm còn lại với sự xuất hiện của mất đoạn dị hợp tử 1p và khuyếch đại NMYC. Đây là nhóm có tính chất ác tính nhất, có sự tiến triển của bệnh rất nhanh. Các bệnh nhân thuộc nhóm này thường từ 1 – 5 tuổi, ở giai đoạn 3 hoặc 4 và hầu hết là tử vong (tỷ lệ sống trong 5 năm là 25%).
Về sự di truyền của u NBTK trong gia đình, cho đến thời điểm này, vẫn chưa có một bằng chứng cụ thể nào về sự di truyền bệnh qua các thế hệ. Các nhà nghiên cứu chỉ nhận thấy rằng, độ tuổi chẩn đoán ở các đứa trẻ có u NBTK di truyền là 9 tháng, trong khi độ tuổi này trong quần thể là 18 tháng. Và ít nhất 20% u NBTK di truyền có các khối u tiên phát ở cả hai bên thận hoặc tại nhiều vị trí khác nhau. Đã có rất nhiều các bất thường di truyền (như mất đoạn 1p) được nghiên cứu, song cho đến nay vẫn chưa có bất thường nào có tính đặc hiệu và làm tăng tỷ lệ mắc u UNBTK được tìm ra.
Nhiều đặc điểm biến đổi di truyền của u NBTK, như trạng thái bội thể, sự khuyếch đại gen tiền ung thư hay mất đoạn di hợp tử, hiện nay đã được xác định là có quan hệ với kết quả lâm sàng. Ví dụ, thể gần tam bội tiên lượng kết quả điều trị thuận lợi, trong khi sự khuyếch đại gen tiền ung thư NMYC hay mất đoạn di hợp tử tại các vị trí như trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 (1p) bắt gặp ở các khối u xâm lấn và có tiên lượng xấu. Các biến đổi di truyền này được chia thành hai nhóm lớn: các biến đổi liên quan đến số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể.
- Các biến đổi liên quan đến số lượng nhiễm sắc thể:
Mặc dù phần lớn các khối u đều có tổng số nhiễm sắc thể trong phạm vi lưỡng bội, các khối u ở giai đoạn sớm của bệnh thường là thể đa bội hay gần tam bội. Song việc phân tích nhiễm sắc thể từ tế bào u thường gặp rất nhiều khó khăn và không mấy thành công. Phân tích chỉ số DNA bằng flow cytometry là phương pháp đơn giản và bán tự động để đo DNA tổng số của tế bào (một chỉ số rất tương quan với số lượng nhiễm sắc thể). Trạng thái bội thể này sẽ góp phần vào việc dự báo kết quả điều trị ở các bệnh nhân u NBTK. Tuy nhiên, thể bội sẽ mất đi ý nghĩa tiên lượng của nó đối với các bệnh nhân lớn hơn 1 – 2 tuổi. Điều này có thể là do ở các bệnh nhân này, thể đa bội hay gần tam bội chỉ làm tăng số lượng nhiễm sắc thể mà không có các biến đổi cấu trúc; trong khi với các bệnh nhân lớn hơn, các biến đổi số lượng này đi kèm với sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể, những thay đổi mang tính chất quyết định hơn.
- Các biến đổi liên quan đến cấu trúc nhiễm sắc thể:
* Khuyếch đại gen tiền ung thư NMYC:
Các nghiên cứu đầu tiên về u NBTK cho thấy rằng, các tế bào u NBTK đều có các mảnh nhỏ chất nhiễm sắc kép (double-minute chromatin bodies (DM)) ngoài bộ nhiễm sắc thể, cũng như các vùng bắt màu đồng nhất (homogeneously staining regions (HSR)) trên các nhiễm sắc thể lớn. Về sau, những bất thường nhiễm sắc thể này đều được khẳng định là biểu hiện về mặt di truyền tế bào của một sự khuyếch đại gen, gen NMYC. NMYC là gen tiền ung thư nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 2 (2p24), song, sự khuyếch đại gen NMYC thường được tìm thấy ở ngoài vị trí này: hoặc trong vùng HSR của nhiễm sắc thể khác, hoặc trong DM ngoài nhiễm sắc thể, hoặc cả hai. Cơ chế khuyếch đại NMYC đến nay vẫn chưa được hiểu hết, tuy nhiên có thể locus NMYC đã được sao chép để hình thành nên các cấu trúc vòng ngoài nhiễm sắc thể (DM). Các DM này có thể được tích lũy lại nhờ quá trình phân chia không đều trong phân bào, hoặc trong một số trường hợp khác, các DM sẽ tập hợp thành một locus nhiễm sắc thể để tạo nên HSR.
Sự khuyếch đại NMYC thường xảy ra ở các u NBTK tiên phát trên các bệnh nhân chưa được điều trị. Sự khuyếch đại này thường gặp ở các giai đoạn muộn của bệnh và với kết quả điều trị kém, nhưng nó cũng được thấy ở các u tiến triển nhanh và có tiên lượng xấu, thậm chí là ở trẻ sơ sinh hay bệnh nhân mới ở các giai đoạn đầu. Khi đã có khuyếch đại gen NMYC, thì dù ở lứa tuổi hay giai đoạn bệnh nào, tỷ lệ sống trong 5 năm của bệnh nhân chỉ là khoảng 30%. Tỷ lệ khuyếch đại NMYC ở các bệnh nhân u NBTK là 20 – 25%.
* Mất đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 (1p):
Mất đoạn ở cánh ngắn nhiễm sắc thể số 1 được tìm thấy ở khoảng 35% số ca u NBTK. Các mất đoạn trên nhiễm sắc thể số 1 được tìm thấy nhiều hơn ở các bệnh nhân u NBTK giai đoạn sau, và mất đoạn dị hợp tử 1p rất hay kèm với sự khuyếch đại NMYC. Ý nghĩa tiên lượng độc lập của mất đoạn dị hợp tử 1p vẫn còn đang được tranh luận, nhưng các bằng chứng hiện nay chỉ ra rằng mất đoạn dị hợp tử ở vị trí 1p36 dự báo cho sự tiến triển của bệnh, chứ không phải là tỷ lệ sống sót tổng cộng của các bệnh nhân u NBTK.
Có một sự liên kết chặt chẽ giữa khuyếch đại NMYC và mất đoạn 1p. Đa số các ca có khuyếch đại NMYC thì có mất đoạn 1p, trong khi không phải tất cả các ca mất đoạn 1p đều có khuyếch đại NMYC. Điều này gợi ra giả thuyết là mất đoạn 1p có thể xảy ra trước sự khuyếch đại NMYC, có thể vì khi mất đoạn 1p xảy ra, một gen nào đó điều hòa hoạt động sao chép gen NMYC bị mất đi, và kết quả là dẫn đến sự khuyếch đại.
* Thêm đoạn ở cánh dài nhiễm sắc thể số 17 (17q):
Biến đổi di truyền hay gặp nhất ở các bệnh nhân u NBTK là thêm đoạn ở cánh dài nhiễm sắc thể số 17 (17q) (khoảng 50% số ca). Bên cạnh một phần nhất định số ca thêm đoạn 17q là kết quả của sự thêm đoạn không cân bằng xảy ra độc lập, phần nhiều các trường hợp là do sự chuyển đoạn không cân bằng giữa 17q và nhiễm sắc thể khác. Vị trí chuyển đoạn với 17q hay gặp nhất là 1p, và tiếp theo sau là 11q.
Thêm đoạn 17q không cân bằng thường xảy ra ở các bệnh nhân u NBTK giai đoạn muộn, và ở các khối u có mất đoạn 1p và khuyếch đại NMYC. Có một hiện tượng lý thú ở đây là trong khi một nhóm u có tỷ lệ lớn nhất biểu hiện cả 3 biến đổi di truyền trên (khuyếch đại NMYC, mất đoạn 1p và thêm đoạn 17q), thì nhóm u có tỷ lệ lớn thứ hai chỉ cho thấy có thêm đoạn 17q đơn lẻ. Tuy vậy, ý nghĩa lâm sàng thực sự của thêm đoạn 17q vẫn đang chờ những nghiên cứu sâu hơn.
* Các biến đổi khác
Ngoài 3 biến đổi di truyền nói trên, gần đây trên các bệnh nhân u UBTK, người ta còn đánh giá thêm sự mất đoạn trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 11 (11q23.3) và 14 (14q23-32). Mất đoạn 11q xảy ra ở 43% u NBTK, và là mất đoạn phổ biến nhất đối với loại ung thư này (tỷ lệ mất đoạn 14q là 23%). Mất đoạn 11q và 14q thường xảy ra cùng nhau, và không đi cùng với sự khuyếch đại NMYC và mất đoạn 1p. Mặc dù mất đoạn 11q cũng làm giảm tỷ lệ sống sót (event-free survival) ở bệnh nhân, nhưng chỉ thấy trên bệnh nhân không có khuyếch đại NMYC. Có giả thuyết được đưa ra là mất đoạn 11q cũng xảy ra ở trên bệnh nhân u NBTK có khuyếch đại NMYC, nhưng khi đó tác động lâm sàng của khuyếch đại NMYC là trội hơn. Điều này cũng mở ra khả năng sử dụng mất đoạn 11q làm công cụ đánh giá tiên lượng thay thế cho các bệnh nhân nguy cơ cao mà không có khuyếch đại NMYC. Gần đây, mất đoạn 11q cũng chứng minh vai trò trong việc tái phát ở các bệnh nhân u NBTK đã điều trị.
Dựa trên tất cả các biến đổi di truyền nói trên, một mô hình di truyền về sự phát triển của u
NBTK đã được đề xuất như hình… Theo đó, từ các tế bào ban đầu, phụ thuộc vào các dạng đột biến xảy ra, u NBTK sẽ đi theo một trong hai con đường chính. Con đường thứ nhất được xác định bởi sự hoạt động giảm phân không bình thường, dẫn đến thể đa bội hay gần tam bội (3N) với sự tăng số lượng của các nhiễm sắc thể, có rất ít sự thay đổi về cấu trúc. Các khối u này thiên về hướng biệt hóa tiếp hay chết theo chu trình, tùy thuộc vào sự có mặt hay không nhân tố phát triển thần kinh trong môi trường nội bào. Các bệnh nhân thuộc nhánh này thường ít hơn 1 tuổi, khối u khu trú ở giai đoạn 1, 2 hoặc 4S và có tiên lượng tốt (tỷ lệ sống trong 5 năm là 95%).
Con đường thứ hai thường có thể lưỡng bội (2N) hay tứ bội (4N), nhưng được xác định chủ yếu nhờ các bất thường nhiễm sắc thể lớn, trong đó nhiều nhất là thêm đoạn 17q. Tại đây có hai nhánh được xác định phân biệt nhau. Một nhóm có sự mất đoạn 11q và/hoặc có mất đoạn 14q. Các bệnh nhân ở nhóm này thường lớn hơn 1 tuổi, khối u ở giai đoạn 3 hoặc 4 với sự tiến triển chậm, và hay tử vong (tỷ lệ sống trong 5 năm là 40 – 50%). Nhóm còn lại với sự xuất hiện của mất đoạn dị hợp tử 1p và khuyếch đại NMYC. Đây là nhóm có tính chất ác tính nhất, có sự tiến triển của bệnh rất nhanh. Các bệnh nhân thuộc nhóm này thường từ 1 – 5 tuổi, ở giai đoạn 3 hoặc 4 và hầu hết là tử vong (tỷ lệ sống trong 5 năm là 25%).
Về sự di truyền của u NBTK trong gia đình, cho đến thời điểm này, vẫn chưa có một bằng chứng cụ thể nào về sự di truyền bệnh qua các thế hệ. Các nhà nghiên cứu chỉ nhận thấy rằng, độ tuổi chẩn đoán ở các đứa trẻ có u NBTK di truyền là 9 tháng, trong khi độ tuổi này trong quần thể là 18 tháng. Và ít nhất 20% u NBTK di truyền có các khối u tiên phát ở cả hai bên thận hoặc tại nhiều vị trí khác nhau. Đã có rất nhiều các bất thường di truyền (như mất đoạn 1p) được nghiên cứu, song cho đến nay vẫn chưa có bất thường nào có tính đặc hiệu và làm tăng tỷ lệ mắc u UNBTK được tìm ra.
Nguồn: ditruyen.com