11-18-2013, 11:51 PM
Mục tiêu:
1. Trình bày được những khái niệm cơ bản về bệnh ung thư
2. Nêu được bản chất, phân loại và tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm ung thư
3. Trình bày được nguyên tắc của kỹ thuật xác định các chất chỉ điểm ung thư
4. Trình bày được ý nghĩa của việc xác định một số chất chỉ điểm ung thư trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh.
I. ĐẠI CƯƠNG
Ung thư là bệnh trong đó xảy ra sự tăng sinh một cách lộn xộn của một dòng (clone) tế bào bất thường, với một tốc độ cao dẫn đến hậu quả tạo ra trong cơ thể một tổ chức lạ, gồm những tế bào non, chuyển hoá mạnh, lấn át những tổ chức xung quanh và tranh chấp các chất dinh dưỡng...
Thực chất của ung thư là sự thoát ly khỏi việc kiểm soát của các cơ chế điều hoà tự động có trong các tế bào, làm mất ổn định về tốc độ cũng như về số lượng và chất lượng của các quá trình chuyển hoá.
Bệnh ung thư không được chẩn đoán sớm chắc chắn dẫn đến tử vong, tất cả những biện pháp điều trị hiện nay (ngoại khoa, hoá trị liệu, trị liệu phóng xạ...) nếu thực hiện ở giai đoạn muộn, đều có những hạn chế đáng kể. Hiện nay trên thế giới, tỷ lệ tử vong của ung thư rất lớn, đứng hàng thứ hai sau tỷ lệ tử vong của bệnh tim mạch.
1. Nguyên nhân gây ung thư
1.1. Hoá chất
Nhiều hóa chất gây nên bệnh ung thư:
- 2-Naphtylamin: một sản phẩm phụ của công nghệ nhuộm có khả năng gây ung thư trên người.
- Aflatoxin: độc tố do nấm Aspergillus flavus tạo ra khi chúng mọc trên lạc, gạo... không được bảo quản tốt. Chất này gây ung thư gan nguyên phát với tỷ lệ rất cao.
- Benzopyren: chất gây ô nhiễm môi trường, được tạo nên bởi sự đốt cháy không hoàn toàn, gây ung thư trên động vật thực nghiệm và cả trên người.
1.2. Virus
Các virus sau đây gây bệnh ung thư đã được biết:
- Virus gây bệnh bạch cầu dòng lympho T
- Virus viêm gan B (HBV) và C (HCV): gây ung thư gan nguyên phát.
- Virus Epstein Barr (EBV): virus này xâm nhập tế bào lympho B và tế bào biểu mô gây bệnh nhiễm trùng tế bào đơn nhân (mononucleose infectieuse) và ung thư vòm họng.
- Virus gây u mào gà ở người (Human papilloma virus HPV)
2. Quan điểm hiện đại về bệnh sinh ung thư
Người ta đã phát hiện ra các gen gây ung thư được gọi là oncogen. Nghiên cứu ở người bình thường, người ta đã xác định được rằng trong các tế bào bình thường của cơ thể khoẻ mạnh có các gen Proto - oncogen, chúng là dạng gen tiền ung thư, có chức năng kiểm soát và điều hoà quá trình sinh sản của tế bào để phù hợp với từng giai đoạn phát triển của cơ thể. Có một số yếu tố có khả năng tác động đến gen này, gây ra những thay đổi chuyển vị ở ADN, từ đó các Proto oncogen chuyển thành các oncogen. Các yếu tố đó có thể là yếu tố vật lý, hoá học hay sinh học: các chất phóng xạ, các chất hoá độc học, các gốc tự do, các Retro virus... kết quả là các quá trình điều hoà bị rối loạn, khả năng kiểm soát sự sinh sản tế bào bị mất, để các tế bào sinh sản và phát triển một cách vội vã vô tổ chức. Những tổ chức ung thư mới này sản sinh ra các chất đặc trưng gọi là các kháng nguyên ung thư. Các kháng nguyên ung thư này được gọi là những chất chỉ điểm đặc hiệu. Dựa vào sự có mặt hay không có mặt chất này trong máu, có thể khẳng định là có tồn tại tế bào ung thư trong cơ thể hay không.
Việc phát hiện kháng nguyên được thực hiện bằng phản ứng miễn dịch với kháng thể đặc hiệu, nhờ đặc tính về độ nhạy cao của phản ứng nên có khả năng phát hiện ung thư khi mới chỉ có một số tế bào ác tính xuất hiện (giai đoạn trước u).
3. Chẩn đoán bệnh ung thư
Chẩn đoán sớm và chẩn đoán đúng bệnh ung thư rất quan trọng vì tính nguy hiểm và khả năng nan giải của nó trong điều trị. Chẩn đoán sớm giúp việc điều trị tốt, triệt để, có hiệu quả. Chẩn đoán đúng các mức độ của bệnh thì việc theo dõi điều trị, tiên lượng càng chính xác.
Lâm sàng: thường sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán theo hệ thống TNM để đánh giá tình trạng bệnh:
T: Tumor: đánh giá độ lớn của khối u nguyên phát
N: Lympho node: có hạch hay không có hạch lympho
M: Metastasis: có hay không có di căn ở nơi khác
Mỗi một tiêu chuẩn theo hệ thống lại được lượng hoá bằng các chữ số và ký hiệu bổ sung.
+ T1 - T4: ký hiệu về độ lớn của u nguyên phát
T0: không tìm thấy u nguyên phát
+ N1 - N4: tình trạng hạch khu vực
N0: không sờ thấy hạch
N1a: có hạch nhưng coi như bình thường
N1b: có hạch không bình thường
+ M0: không có di căn
M1: có di căn
MX: chưa chắc đã có di căn
II. CHẤT CHỈ ĐIỂM UNG THƯ (Tumor marker)
1. Định nghĩa và phân loại
1.1. Định nghĩa
Chất chỉ điểm ung thư là các vật chất có trong cơ thể khi xuất hiện những tế bào ung thư. Chúng có thể là các phân tử protein, acid nucleic, các hormon, một số enzym và kể cả một số tế bào đặc biệt.
1.2. Phân loại
1.2.1. Cách 1
Ngày nay nhờ thành tựu của các kỹ thuật miễn dịch ghi dấu, người ta phân loại các chất chỉ điểm ung thư làm 2 nhóm chính:
- Nhóm chất chỉ điểm ung thư là những tế bào (Cellular marker)
- Nhóm chất chỉ điểm ung thư là các phân tử hoà tan trong dịch thể (Humoral marker): đó là những kháng nguyên ung thư lưu hành trong máu (huyết thanh) hoặc trong những dịch thể khác.
Trong nhóm này, người ta lại chia ra:
+ Các kháng nguyên ung thư là các chất do chính bản thân khối u sinh ra rồi giải phóng vào huyết thanh như loại Oncofoetal antigen AFP (Alpha - foetoprotein trong ung thư gan nguyên phát), CEA (Carcino Embryonic Antigen trong ung thư đại trực tràng), CA 125 (Cancer Antigen 125 trong ung thư buồng trứng), CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3 trong ung thư vú), Cifra 21-1 (Cytokeratin 19 fragment trong ung thư phổi)...
+ Loại Chất chỉ điểm ung thư là các hormon như Beta hCG (Beta Hormon Chorionic Gonadotrope trong ung thư tinh hoàn, ung thư rau)
+ Loại Chất chỉ điểm ung thư là các chất chuyển hoá tăng cao trong quá trình phát triển ung thư như các protein cấp CRP, các enzym GT, LDH trong ung thư gan...
1.2.2. Cách 2
Ngoài cách phân loại trên, người ta còn phân loại theo những tiêu chuẩn khác nhau:
1.2.2.1. Phân loại theo bản chất hoặc theo quá trình hình thành:
- Theo bản chất:
+ Antigen (ví dụ CA 125)
+ Hormon (Calcitonin)
+ Enzym (GT, LDH)
+ Protein huyết thanh (Ig monoclonal)
- Do bài xuất ra từ:
+ Tế bào ung thư (HCG)
+ Các chất phối hợp (TAP: Tumor Associated Product, ví dụ CA 72-4)
- Do tổng hợp:
+ Do rối loạn tổng hợp enzym (ví dụ LDH)
+ Do tế bào lạc chỗ
- Do tân tạo:
+ Antigen onco - foeto (ví dụ CEA)
+ Tumor associated antigen (CA 15-3)
1.2.2.2. Phân loại theo hoá sinh:
Theo bản chất hoá sinh học, có 5 loại:
- Các Chất chỉ điểm ung thư là enzym: NSE (Neuron Specific Enolase), PAP (Phosphatase Acid Prostatic), PSA (Prostate Specific Antigen), GT (Gamma Glutamyl Transferase), Isoenzym của PAL, LDH và isoenzym.
- Các Chất chỉ điểm ung thư là protein: Immunoglobulin monoclonal, Thyroglobulin, Decarboxy prothrombin, Ferritin, 2 microglobulin...
- Tumor Associated Antigen (TAA): Carbonhydrat, CA 15-3, CA 125, CA 19-9, CA 72-4, CA 549, CA 195, CA 242, CA 50, Cyfra 21-1.
- Chất chỉ điểm ung thư là hormon và các chất chuyển hoá: hCG và hCG tự do, calcitonin, GH, Gastrin, Glucagon, Insulin, Serotonin, 5 HIA, Metanephrin, Estradiol, Testosteron...
- Chất chỉ điểm ung thư là kháng nguyên onco - foeto: CEA, AFP, protein nhau thai.
2. Tiêu chuẩn của một chất chỉ điểm ung thư
Một Chất chỉ điểm ung thư lý tưởng phải là những phân tử được tạo ra từ các khối u ung thư có những tiêu chuẩn sau:
- Khác biệt với các phân tử được tạo ra từ tổ chức lành tính bình thường, tức là phải có tính đặc hiệu của tổ chức tế bào ung thư.
- Phải có tính đặc hiệu về cơ quan tổng hợp ra, tức là có tính đặc hiệu cơ quan, chỉ điểm được cơ quan bị ung thư.
- Được giải phóng từ các tế bào khối u vào các dịch thể dễ thu nhận, nghĩa là được phân bố trong các bệnh phẩm như huyết thanh, nước tiểu.
- Nồng độ của nó trong bệnh phẩm phải phản ánh được tình trạng và tiến triễn của khối u (kích thước, sự phát triển, có hay không có di căn, kết quả điều trị...)
- Phát hiện được ở những nồng độ rất thấp, có khả năng chẩn đoán, phát hiện sớm ung thư.
- Có độ đặc hiệu (specificity) và độ nhạy (sensitivity) cao, xấp xỉ 100%.
Tóm lại các chất chỉ điểm ung thư phải:
+ Đặc hiệu cho ung thư.
+ Nồng độ tỷ lệ với thể tích khối u.
+ Phát hiện được từ giai đoạn sớm của bệnh.
+ Đo được một cách chính xác.
3. Kỹ thuật xác định chất chỉ điểm ung thư
Hiện nay, phương pháp chủ yếu xác định Chất chỉ điểm ung thư là phương pháp miễn dịch. Thường dùng kỹ thuật Sandwich: marker là một kháng nguyên được chêm vào giữa 2 kháng thể đơn dòng, kháng thể thứ nhất được gắn vào thành ống nghiệm, kháng thể thứ hai được gắn với chất phát tín hiệu (chất đồng vị phóng xạ, chất phát huỳnh quang, hoặc enzym...). Nếu có kháng nguyên trong huyết thanh thì kháng thể sẽ bắt lấy, phản ứng kháng nguyên - kháng thể xảy ra, phức hợp kháng nguyên kháng thể này sẽ được phát hiện nhờ các chất phát tín hiệu: tia phóng xạ với chất phát tín hiệu là phóng xạ, phát ánh sáng huỳnh quang nếu chất phát tín hiệu là chất huỳnh quang, trường hợp chất phát tín hiệu là enzym thì nhờ qua một phản ứng nữa do enzym xúc tác: enzym Peroxydase (POD) phân huỷ H2O2 thành Oxy rồi oxy này oxy hoá một chất không màu thành chất màu, cường độ màu tỷ lệ với nồng độ phức hợp kháng nguyên - kháng thể, tức là tỷ lệ với nồng độ kháng nguyên đang cần xác định.
![[Image: 1457594_254402948046630_400287295_n.jpg]](https://fbcdn-sphotos-c-a.akamaihd.net/hphotos-ak-ash3/1457594_254402948046630_400287295_n.jpg)
1. Pha rắn
2. Kháng thể đơn dòng
3. Kháng nguyên (Chất chỉ điểm ung thư)
4. Kháng thể II và chất phát tín hiệu
(phóng xạ, huỳnh quang hoặc enzym)
Trong hoá sinh thường dùng chất phát tín hiệu là enzym và phản ứng phát hiện kháng nguyên - kháng thể như sau:
KN - KT - Enzym
(POD)
H2O2 H2O + 1/2 O2
Chất không màu Chất màu
III. MỘT SỐ CHẤT CHỈ ĐIỂM UNG THƯ
1. Alpha foeto - protein (AFP)
Giúp cho chẩn đoán và theo dõi ung thư gan và ung thư tinh hoàn.
1.1. Bản chất cấu tạo
AFP là glycoprotein oncofoetal (PM: 70.000 daltons)
1.2. Bệnh phẩm xét nghiệm
Huyết thanh
1.3. Giá trị tham khảo
Ở người bình thường, 99% các cá thể có hàm lượng AFP<10ng/ml.
1.4. Chỉ định
- Ung thư gan: độ nhạy từ 30-80% tuỳ giai đoạn bệnh. Theo dõi xơ gan: xét nghiệm 6 tháng một lần, nếu AFP > 200 ng/ml nghĩ đến ung thư biểu mô.
- Ung thư tinh hoàn: độ nhạy từ 60-80%. Cần phối hợp với hCG.
- Xét nghiệm sau mổ: 1 tháng sau mổ, nếu kết quả xét nghiệm giảm rồi về bình thường: đã cắt bỏ hoàn toàn. Nếu AFP tăng trở lại chứng tỏ cắt bỏ không hoàn toàn hoặc đã có di căn.
1.5. Tăng không đặc hiệu
Viêm gan cấp hoặc viêm gan mạn, xơ gan: AFP tăng gấp 4 lần so với bình thường.
Tăng trong trường hợp di căn các ung thư biểu mô khác.
1.6. Dương tính giả
Do có thai, viêm gan, xơ gan.
2. Beta hCG (Beta Hormon Chorionic Gonadotrope)
Chất chỉ điểm đối với ung thư tinh hoàn
2.1. Bản chất cấu tạo: glycoprotein (PM = 39.000 daltons)
2.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
2.3.Giá trị đối chiếu: Ở người khoẻ mạnh, không mang thai, ở lứa tuổi sinh đẻ, hàm lượng hCG < 0,1 ng/ml.
2.4. Chỉ định:
- Ung thư tinh hoàn: cần xét nghiệm lại trước và sau mổ.
- Tiên lượng: hàm lượng tăng tiên lượng xấu.
- Xét nghiệm sau mổ: nếu (-): cắt bỏ hoàn toàn khối u.
- Choriocarcinoma
- Theo dõi điều trị
2.5. Dương tính giả: Có thai, u tuỵ, phổi, bàng quang.
3. CA 125 (Cancer Antigen 125)
Chất chỉ điểm đối với ung thư buồng trứng.
3.1. Bản chất cấu tạo: glucid
3.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
3.3. Giá trị đối chiếu: 95% người khoẻ mạnh có CA 125 < 35U/ml.
3.4. Chỉ định:
- Ung thư buồng trứng.
- Theo dõi:
+ Sau mổ: có mối tương quan chặt chẽ giữa CA 125 với khối u còn sót lại.
+ Trong khi điều trị bằng hoá chất: có tương quan chặt chẽ giữa kết quả điều trị và tiên lượng kết quả.
+ CA 125 tăng trong trường hợp có di căn hoặc còn sót ung thư ở phúc mạc.
- Phát hiện sớm.
3.5. Dương tính giả:
Viêm đáy chậu, viêm nội mạc tử cung, viêm tuỵ cấp và mạn, viêm gan mạn, xơ gan, tràn dịch màng phổi, viêm phúc mạc, cổ chướng, có thai, viêm màng ngoài tim, đang có kinh, ba tháng cuối mang thai (<50U/ml), u nang buồng trứng.
4. CA 15 - 3 (Cancer Antigen 15-3)
Chất chỉ điểm đặc hiệu nhất đối với ung thư vú
4.1. Bản chất cấu tạo: glucid
4.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
4.3. Giá trị đối chiếu: 98,7% người khoẻ mạnh có hàm lượng CA 15-3 <30 U/ml.
4.4. Chỉ định:
- Ung thư vú.
- Tiên lượng: hàm lượng > 50 U/ml nghi ngờ là đã di căn.
- Theo dõi sau mổ: 6 tuần sau phẫu thuật.
- Theo dõi dài hạn: xét nghiệm 3 tháng 1 lần.
- Xét nghiệm hàng tháng 1 lần trong thời gian điều trị hoá chất, ở giai đoạn đã di căn. Phản ảnh rất tốt hiệu quả điều trị.
4.5. Dương tính giả:
Viêm tuỵ, nhiễm trùng tuyến vú lành tính, viêm gan cấp, viêm gan mạn trầm trọng, xơ gan (< 50U/ml). Các adenocarcinoma di căn khác (tuỵ, buồng trứng, đại trực tràng, phổi, dạ dày, tử cung...) thường có hàm lượng > 50U/ml (trừ adenocarcinoma tuỵ).
5. CA 19-9 (Carbohydrat Antigen 19-9)
Đặc hiệu nhất có độ đặc hiệu cao đối với ung thư tuỵ và ung thư đường mật, phối hợp với CEA rất có giá trị trong chẩn đoán ung thư đường tiêu hoá và đại trực tràng.
5.1. Bản chất cấu tạo: Carbonhydrat
5.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: Huyết thanh
5.3. Giá trị tham chiếu: 99,6% người khoẻ mạnh có hàm lượng CA 19-9 < 37 U/ml.
5.4. Chỉ định:
- Carcinoma đường tiêu hoá:
+ Ung thư tuỵ: độ nhạy 85%, độ đặc hiệu 95%.
+ Ung thư đường mật: như trên.
+ Ung thư đại trực tràng: phối hợp với CEA.
+ Ung thư dạ dày: phối hợp với CEA và CA 72-4.
- Theo dõi: hàng tháng xét nghiệm 1 lần trong năm đầu, năm thứ 2 xét nghiệm 2 tháng/1 lần trong 2 năm, sau đó cứ xét nghiệm 6 tháng/1 lần để theo dõi.
- Đánh giá kết quả điều trị.
5.5. Dương tính giả:
Viêm tuỵ cấp hoặc mạn, đái đường, viêm gan cấp, hoặc mạn, xơ gan, tắc mật, di căn adenocarcinoma khác.
6. CEA (Carcino - Embrionic Antigen)
Chất chỉ điểm chung cho các loại ung thư, đặc biệt cho tiên lượng và theo dõi ung thư đại trực tràng.
6.1. Bản chất cấu tạo: glycoprotein oncofoetal (PM 200.000 daltons)
6.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: Huyết thanh
6.3. Giá trị đối chiếu:
Ở người bình thường, 99% có hàm lượng CEA < 5 ng/ml.
6.4. Chỉ định:
- Carcinoma đường tiêu hoá (phối hợp với CA 19-9)
- Ung thư đại trực tràng: độ nhạy thay đổi tuỳ thuộc vào giai đoạn bệnh (25 - 80%)
- Ung thư tuỵ, ruột non, dạ dày.
- Xét nghiệm trước mổ: (+) nếu > 10 ng/ml
- Xét nghiệm sau mổ: xét nghiệm 6 tuần sau mổ, nếu mổ cắt toàn bộ CEA trở về bình thường.
- Ung thư vú: kết hợp với CA 15-3.
- Ung thư phổi.
6.5. Tăng không đặc hiệu: Thường tăng gấp 2 lần so với bình thường:
- Hút thuốc: CEA (+) ở 4,5% người hút thuốc.
- Bệnh đường tiêu hoá (xơ gan) và bệnh phổi lành tính.
- Suy thận mạn.
6.6. Dương tính giả:
Polyp đại tràng, viêm ruột, nghiện rượu mạn tính, nghiện hút thuốc lá mạn tính, viêm tuỵ, suy thận.
7. CT (Calcitonin)
Chất chỉ điểm cho chẩn đoán và theo dõi ung thư tuyến giáp.
7.1. Bản chất cấu tạo: protein
7.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
7.3. Giá trị đối chiếu: 99% người khoẻ mạnh có hàm lượng Calcitonin < 10pg/ml.
7.4. Chỉ định:
- Ung thư tuyến giáp.
- Sàng lọc và chẩn đoán sớm cho những người nghi ngờ, độ nhạy rất cao > 90%.
- Xét nghiệm kích thích với pentagastrin: hàm lượng > 30pg/ml.
- Theo dõi điều trị: xét nghiệm lặp lại sau phẫu thuật, nếu hàm lượng cao chứng tỏ chưa cắt hết u hoặc đã có di căn.
7.5. Dương tính giả:
U tế bào ưa crôm (Pheochromatocytoma), ung thư biểu mô, ung thư tuyến tuỵ và đường tiêu hoá, ung thư phổi tế bào nhỏ, suy thận mạn tính, cường giáp trạng, bệnh Paget.
8. CYFRA 21-1 (Cytokeratin 19 Fragment)
Chất chỉ điểm để chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi ung thư phổi tế bào không nhỏ.
8.1. Bản chất cấu tạo:
Protein
8.2. Bệnh phẩm xét nghiệm:
Huyết thanh
8.3. Giá trị đối chiếu:
99% người khoẻ mạnh có hàm lượng Cyfra 21-1 < 1,8 ng/ml.
96% những người bị bệnh phổi lành tính có hàm lượng Cyfra 21-1 < 3,3 ng/ml.
8.4. Chỉ định:
- Ung thư phổi tế bào không nhỏ: độ nhạy tuỳ thuộc giai đoạn bệnh (40-80%).
- Theo dõi điều trị.
- Kiểm tra và theo dõi lâm sàng: xét nghiệm 1 tháng/1 lần. Tăng trong trường hợp tái phát.
8.5. Dương tính giả:
- Bệnh phổi (4%).
- Suy thận (34%).
- Các loại ung thư khác:
+ Ung thư phổi tế bào nhỏ (15%).
+ Ung thư bàng quang (30%).
9. PSA (Prostat Specific Antigen)
Chất chỉ điểm cho ung thư tiền liệt tuyến.
9.1. Bản chất cấu tạo: protein
9.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
9.3. Giá trị đối chiếu: < 50 tuổi: < 2,5 ng/ml.
> 50 tuổi: < 5 ng/ml.
9.4. Chỉ định:
- Ung thư tuyến tiền liệt.
- Chẩn đoán sàng lọc: khám trực tràng + PSA: độ nhạy 96%.
- Theo dõi sau mổ: xét nghiệm 6 tuần sau mổ, nếu cắt bỏ hoàn toàn PSA (-).
- Theo dõi di căn: xét nghiệm PSA 3 tháng/ lần, nếu tăng là di căn.
9.5. Dương tính giả:
- Adenoma Prostat.
- Thăm khám bằng tay hoặc soi trực tràng: có thể làm tăng PSA do đó xét nghiệm thường phải làm sau thăm khám ít nhất 10 ngày.
1. Trình bày được những khái niệm cơ bản về bệnh ung thư
2. Nêu được bản chất, phân loại và tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm ung thư
3. Trình bày được nguyên tắc của kỹ thuật xác định các chất chỉ điểm ung thư
4. Trình bày được ý nghĩa của việc xác định một số chất chỉ điểm ung thư trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng bệnh.
I. ĐẠI CƯƠNG
Ung thư là bệnh trong đó xảy ra sự tăng sinh một cách lộn xộn của một dòng (clone) tế bào bất thường, với một tốc độ cao dẫn đến hậu quả tạo ra trong cơ thể một tổ chức lạ, gồm những tế bào non, chuyển hoá mạnh, lấn át những tổ chức xung quanh và tranh chấp các chất dinh dưỡng...
Thực chất của ung thư là sự thoát ly khỏi việc kiểm soát của các cơ chế điều hoà tự động có trong các tế bào, làm mất ổn định về tốc độ cũng như về số lượng và chất lượng của các quá trình chuyển hoá.
Bệnh ung thư không được chẩn đoán sớm chắc chắn dẫn đến tử vong, tất cả những biện pháp điều trị hiện nay (ngoại khoa, hoá trị liệu, trị liệu phóng xạ...) nếu thực hiện ở giai đoạn muộn, đều có những hạn chế đáng kể. Hiện nay trên thế giới, tỷ lệ tử vong của ung thư rất lớn, đứng hàng thứ hai sau tỷ lệ tử vong của bệnh tim mạch.
1. Nguyên nhân gây ung thư
1.1. Hoá chất
Nhiều hóa chất gây nên bệnh ung thư:
- 2-Naphtylamin: một sản phẩm phụ của công nghệ nhuộm có khả năng gây ung thư trên người.
- Aflatoxin: độc tố do nấm Aspergillus flavus tạo ra khi chúng mọc trên lạc, gạo... không được bảo quản tốt. Chất này gây ung thư gan nguyên phát với tỷ lệ rất cao.
- Benzopyren: chất gây ô nhiễm môi trường, được tạo nên bởi sự đốt cháy không hoàn toàn, gây ung thư trên động vật thực nghiệm và cả trên người.
1.2. Virus
Các virus sau đây gây bệnh ung thư đã được biết:
- Virus gây bệnh bạch cầu dòng lympho T
- Virus viêm gan B (HBV) và C (HCV): gây ung thư gan nguyên phát.
- Virus Epstein Barr (EBV): virus này xâm nhập tế bào lympho B và tế bào biểu mô gây bệnh nhiễm trùng tế bào đơn nhân (mononucleose infectieuse) và ung thư vòm họng.
- Virus gây u mào gà ở người (Human papilloma virus HPV)
2. Quan điểm hiện đại về bệnh sinh ung thư
Người ta đã phát hiện ra các gen gây ung thư được gọi là oncogen. Nghiên cứu ở người bình thường, người ta đã xác định được rằng trong các tế bào bình thường của cơ thể khoẻ mạnh có các gen Proto - oncogen, chúng là dạng gen tiền ung thư, có chức năng kiểm soát và điều hoà quá trình sinh sản của tế bào để phù hợp với từng giai đoạn phát triển của cơ thể. Có một số yếu tố có khả năng tác động đến gen này, gây ra những thay đổi chuyển vị ở ADN, từ đó các Proto oncogen chuyển thành các oncogen. Các yếu tố đó có thể là yếu tố vật lý, hoá học hay sinh học: các chất phóng xạ, các chất hoá độc học, các gốc tự do, các Retro virus... kết quả là các quá trình điều hoà bị rối loạn, khả năng kiểm soát sự sinh sản tế bào bị mất, để các tế bào sinh sản và phát triển một cách vội vã vô tổ chức. Những tổ chức ung thư mới này sản sinh ra các chất đặc trưng gọi là các kháng nguyên ung thư. Các kháng nguyên ung thư này được gọi là những chất chỉ điểm đặc hiệu. Dựa vào sự có mặt hay không có mặt chất này trong máu, có thể khẳng định là có tồn tại tế bào ung thư trong cơ thể hay không.
Việc phát hiện kháng nguyên được thực hiện bằng phản ứng miễn dịch với kháng thể đặc hiệu, nhờ đặc tính về độ nhạy cao của phản ứng nên có khả năng phát hiện ung thư khi mới chỉ có một số tế bào ác tính xuất hiện (giai đoạn trước u).
3. Chẩn đoán bệnh ung thư
Chẩn đoán sớm và chẩn đoán đúng bệnh ung thư rất quan trọng vì tính nguy hiểm và khả năng nan giải của nó trong điều trị. Chẩn đoán sớm giúp việc điều trị tốt, triệt để, có hiệu quả. Chẩn đoán đúng các mức độ của bệnh thì việc theo dõi điều trị, tiên lượng càng chính xác.
Lâm sàng: thường sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán theo hệ thống TNM để đánh giá tình trạng bệnh:
T: Tumor: đánh giá độ lớn của khối u nguyên phát
N: Lympho node: có hạch hay không có hạch lympho
M: Metastasis: có hay không có di căn ở nơi khác
Mỗi một tiêu chuẩn theo hệ thống lại được lượng hoá bằng các chữ số và ký hiệu bổ sung.
+ T1 - T4: ký hiệu về độ lớn của u nguyên phát
T0: không tìm thấy u nguyên phát
+ N1 - N4: tình trạng hạch khu vực
N0: không sờ thấy hạch
N1a: có hạch nhưng coi như bình thường
N1b: có hạch không bình thường
+ M0: không có di căn
M1: có di căn
MX: chưa chắc đã có di căn
II. CHẤT CHỈ ĐIỂM UNG THƯ (Tumor marker)
1. Định nghĩa và phân loại
1.1. Định nghĩa
Chất chỉ điểm ung thư là các vật chất có trong cơ thể khi xuất hiện những tế bào ung thư. Chúng có thể là các phân tử protein, acid nucleic, các hormon, một số enzym và kể cả một số tế bào đặc biệt.
1.2. Phân loại
1.2.1. Cách 1
Ngày nay nhờ thành tựu của các kỹ thuật miễn dịch ghi dấu, người ta phân loại các chất chỉ điểm ung thư làm 2 nhóm chính:
- Nhóm chất chỉ điểm ung thư là những tế bào (Cellular marker)
- Nhóm chất chỉ điểm ung thư là các phân tử hoà tan trong dịch thể (Humoral marker): đó là những kháng nguyên ung thư lưu hành trong máu (huyết thanh) hoặc trong những dịch thể khác.
Trong nhóm này, người ta lại chia ra:
+ Các kháng nguyên ung thư là các chất do chính bản thân khối u sinh ra rồi giải phóng vào huyết thanh như loại Oncofoetal antigen AFP (Alpha - foetoprotein trong ung thư gan nguyên phát), CEA (Carcino Embryonic Antigen trong ung thư đại trực tràng), CA 125 (Cancer Antigen 125 trong ung thư buồng trứng), CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3 trong ung thư vú), Cifra 21-1 (Cytokeratin 19 fragment trong ung thư phổi)...
+ Loại Chất chỉ điểm ung thư là các hormon như Beta hCG (Beta Hormon Chorionic Gonadotrope trong ung thư tinh hoàn, ung thư rau)
+ Loại Chất chỉ điểm ung thư là các chất chuyển hoá tăng cao trong quá trình phát triển ung thư như các protein cấp CRP, các enzym GT, LDH trong ung thư gan...
1.2.2. Cách 2
Ngoài cách phân loại trên, người ta còn phân loại theo những tiêu chuẩn khác nhau:
1.2.2.1. Phân loại theo bản chất hoặc theo quá trình hình thành:
- Theo bản chất:
+ Antigen (ví dụ CA 125)
+ Hormon (Calcitonin)
+ Enzym (GT, LDH)
+ Protein huyết thanh (Ig monoclonal)
- Do bài xuất ra từ:
+ Tế bào ung thư (HCG)
+ Các chất phối hợp (TAP: Tumor Associated Product, ví dụ CA 72-4)
- Do tổng hợp:
+ Do rối loạn tổng hợp enzym (ví dụ LDH)
+ Do tế bào lạc chỗ
- Do tân tạo:
+ Antigen onco - foeto (ví dụ CEA)
+ Tumor associated antigen (CA 15-3)
1.2.2.2. Phân loại theo hoá sinh:
Theo bản chất hoá sinh học, có 5 loại:
- Các Chất chỉ điểm ung thư là enzym: NSE (Neuron Specific Enolase), PAP (Phosphatase Acid Prostatic), PSA (Prostate Specific Antigen), GT (Gamma Glutamyl Transferase), Isoenzym của PAL, LDH và isoenzym.
- Các Chất chỉ điểm ung thư là protein: Immunoglobulin monoclonal, Thyroglobulin, Decarboxy prothrombin, Ferritin, 2 microglobulin...
- Tumor Associated Antigen (TAA): Carbonhydrat, CA 15-3, CA 125, CA 19-9, CA 72-4, CA 549, CA 195, CA 242, CA 50, Cyfra 21-1.
- Chất chỉ điểm ung thư là hormon và các chất chuyển hoá: hCG và hCG tự do, calcitonin, GH, Gastrin, Glucagon, Insulin, Serotonin, 5 HIA, Metanephrin, Estradiol, Testosteron...
- Chất chỉ điểm ung thư là kháng nguyên onco - foeto: CEA, AFP, protein nhau thai.
2. Tiêu chuẩn của một chất chỉ điểm ung thư
Một Chất chỉ điểm ung thư lý tưởng phải là những phân tử được tạo ra từ các khối u ung thư có những tiêu chuẩn sau:
- Khác biệt với các phân tử được tạo ra từ tổ chức lành tính bình thường, tức là phải có tính đặc hiệu của tổ chức tế bào ung thư.
- Phải có tính đặc hiệu về cơ quan tổng hợp ra, tức là có tính đặc hiệu cơ quan, chỉ điểm được cơ quan bị ung thư.
- Được giải phóng từ các tế bào khối u vào các dịch thể dễ thu nhận, nghĩa là được phân bố trong các bệnh phẩm như huyết thanh, nước tiểu.
- Nồng độ của nó trong bệnh phẩm phải phản ánh được tình trạng và tiến triễn của khối u (kích thước, sự phát triển, có hay không có di căn, kết quả điều trị...)
- Phát hiện được ở những nồng độ rất thấp, có khả năng chẩn đoán, phát hiện sớm ung thư.
- Có độ đặc hiệu (specificity) và độ nhạy (sensitivity) cao, xấp xỉ 100%.
Tóm lại các chất chỉ điểm ung thư phải:
+ Đặc hiệu cho ung thư.
+ Nồng độ tỷ lệ với thể tích khối u.
+ Phát hiện được từ giai đoạn sớm của bệnh.
+ Đo được một cách chính xác.
3. Kỹ thuật xác định chất chỉ điểm ung thư
Hiện nay, phương pháp chủ yếu xác định Chất chỉ điểm ung thư là phương pháp miễn dịch. Thường dùng kỹ thuật Sandwich: marker là một kháng nguyên được chêm vào giữa 2 kháng thể đơn dòng, kháng thể thứ nhất được gắn vào thành ống nghiệm, kháng thể thứ hai được gắn với chất phát tín hiệu (chất đồng vị phóng xạ, chất phát huỳnh quang, hoặc enzym...). Nếu có kháng nguyên trong huyết thanh thì kháng thể sẽ bắt lấy, phản ứng kháng nguyên - kháng thể xảy ra, phức hợp kháng nguyên kháng thể này sẽ được phát hiện nhờ các chất phát tín hiệu: tia phóng xạ với chất phát tín hiệu là phóng xạ, phát ánh sáng huỳnh quang nếu chất phát tín hiệu là chất huỳnh quang, trường hợp chất phát tín hiệu là enzym thì nhờ qua một phản ứng nữa do enzym xúc tác: enzym Peroxydase (POD) phân huỷ H2O2 thành Oxy rồi oxy này oxy hoá một chất không màu thành chất màu, cường độ màu tỷ lệ với nồng độ phức hợp kháng nguyên - kháng thể, tức là tỷ lệ với nồng độ kháng nguyên đang cần xác định.
1. Pha rắn
2. Kháng thể đơn dòng
3. Kháng nguyên (Chất chỉ điểm ung thư)
4. Kháng thể II và chất phát tín hiệu
(phóng xạ, huỳnh quang hoặc enzym)
Trong hoá sinh thường dùng chất phát tín hiệu là enzym và phản ứng phát hiện kháng nguyên - kháng thể như sau:
KN - KT - Enzym
(POD)
H2O2 H2O + 1/2 O2
Chất không màu Chất màu
III. MỘT SỐ CHẤT CHỈ ĐIỂM UNG THƯ
1. Alpha foeto - protein (AFP)
Giúp cho chẩn đoán và theo dõi ung thư gan và ung thư tinh hoàn.
1.1. Bản chất cấu tạo
AFP là glycoprotein oncofoetal (PM: 70.000 daltons)
1.2. Bệnh phẩm xét nghiệm
Huyết thanh
1.3. Giá trị tham khảo
Ở người bình thường, 99% các cá thể có hàm lượng AFP<10ng/ml.
1.4. Chỉ định
- Ung thư gan: độ nhạy từ 30-80% tuỳ giai đoạn bệnh. Theo dõi xơ gan: xét nghiệm 6 tháng một lần, nếu AFP > 200 ng/ml nghĩ đến ung thư biểu mô.
- Ung thư tinh hoàn: độ nhạy từ 60-80%. Cần phối hợp với hCG.
- Xét nghiệm sau mổ: 1 tháng sau mổ, nếu kết quả xét nghiệm giảm rồi về bình thường: đã cắt bỏ hoàn toàn. Nếu AFP tăng trở lại chứng tỏ cắt bỏ không hoàn toàn hoặc đã có di căn.
1.5. Tăng không đặc hiệu
Viêm gan cấp hoặc viêm gan mạn, xơ gan: AFP tăng gấp 4 lần so với bình thường.
Tăng trong trường hợp di căn các ung thư biểu mô khác.
1.6. Dương tính giả
Do có thai, viêm gan, xơ gan.
2. Beta hCG (Beta Hormon Chorionic Gonadotrope)
Chất chỉ điểm đối với ung thư tinh hoàn
2.1. Bản chất cấu tạo: glycoprotein (PM = 39.000 daltons)
2.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
2.3.Giá trị đối chiếu: Ở người khoẻ mạnh, không mang thai, ở lứa tuổi sinh đẻ, hàm lượng hCG < 0,1 ng/ml.
2.4. Chỉ định:
- Ung thư tinh hoàn: cần xét nghiệm lại trước và sau mổ.
- Tiên lượng: hàm lượng tăng tiên lượng xấu.
- Xét nghiệm sau mổ: nếu (-): cắt bỏ hoàn toàn khối u.
- Choriocarcinoma
- Theo dõi điều trị
2.5. Dương tính giả: Có thai, u tuỵ, phổi, bàng quang.
3. CA 125 (Cancer Antigen 125)
Chất chỉ điểm đối với ung thư buồng trứng.
3.1. Bản chất cấu tạo: glucid
3.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
3.3. Giá trị đối chiếu: 95% người khoẻ mạnh có CA 125 < 35U/ml.
3.4. Chỉ định:
- Ung thư buồng trứng.
- Theo dõi:
+ Sau mổ: có mối tương quan chặt chẽ giữa CA 125 với khối u còn sót lại.
+ Trong khi điều trị bằng hoá chất: có tương quan chặt chẽ giữa kết quả điều trị và tiên lượng kết quả.
+ CA 125 tăng trong trường hợp có di căn hoặc còn sót ung thư ở phúc mạc.
- Phát hiện sớm.
3.5. Dương tính giả:
Viêm đáy chậu, viêm nội mạc tử cung, viêm tuỵ cấp và mạn, viêm gan mạn, xơ gan, tràn dịch màng phổi, viêm phúc mạc, cổ chướng, có thai, viêm màng ngoài tim, đang có kinh, ba tháng cuối mang thai (<50U/ml), u nang buồng trứng.
4. CA 15 - 3 (Cancer Antigen 15-3)
Chất chỉ điểm đặc hiệu nhất đối với ung thư vú
4.1. Bản chất cấu tạo: glucid
4.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
4.3. Giá trị đối chiếu: 98,7% người khoẻ mạnh có hàm lượng CA 15-3 <30 U/ml.
4.4. Chỉ định:
- Ung thư vú.
- Tiên lượng: hàm lượng > 50 U/ml nghi ngờ là đã di căn.
- Theo dõi sau mổ: 6 tuần sau phẫu thuật.
- Theo dõi dài hạn: xét nghiệm 3 tháng 1 lần.
- Xét nghiệm hàng tháng 1 lần trong thời gian điều trị hoá chất, ở giai đoạn đã di căn. Phản ảnh rất tốt hiệu quả điều trị.
4.5. Dương tính giả:
Viêm tuỵ, nhiễm trùng tuyến vú lành tính, viêm gan cấp, viêm gan mạn trầm trọng, xơ gan (< 50U/ml). Các adenocarcinoma di căn khác (tuỵ, buồng trứng, đại trực tràng, phổi, dạ dày, tử cung...) thường có hàm lượng > 50U/ml (trừ adenocarcinoma tuỵ).
5. CA 19-9 (Carbohydrat Antigen 19-9)
Đặc hiệu nhất có độ đặc hiệu cao đối với ung thư tuỵ và ung thư đường mật, phối hợp với CEA rất có giá trị trong chẩn đoán ung thư đường tiêu hoá và đại trực tràng.
5.1. Bản chất cấu tạo: Carbonhydrat
5.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: Huyết thanh
5.3. Giá trị tham chiếu: 99,6% người khoẻ mạnh có hàm lượng CA 19-9 < 37 U/ml.
5.4. Chỉ định:
- Carcinoma đường tiêu hoá:
+ Ung thư tuỵ: độ nhạy 85%, độ đặc hiệu 95%.
+ Ung thư đường mật: như trên.
+ Ung thư đại trực tràng: phối hợp với CEA.
+ Ung thư dạ dày: phối hợp với CEA và CA 72-4.
- Theo dõi: hàng tháng xét nghiệm 1 lần trong năm đầu, năm thứ 2 xét nghiệm 2 tháng/1 lần trong 2 năm, sau đó cứ xét nghiệm 6 tháng/1 lần để theo dõi.
- Đánh giá kết quả điều trị.
5.5. Dương tính giả:
Viêm tuỵ cấp hoặc mạn, đái đường, viêm gan cấp, hoặc mạn, xơ gan, tắc mật, di căn adenocarcinoma khác.
6. CEA (Carcino - Embrionic Antigen)
Chất chỉ điểm chung cho các loại ung thư, đặc biệt cho tiên lượng và theo dõi ung thư đại trực tràng.
6.1. Bản chất cấu tạo: glycoprotein oncofoetal (PM 200.000 daltons)
6.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: Huyết thanh
6.3. Giá trị đối chiếu:
Ở người bình thường, 99% có hàm lượng CEA < 5 ng/ml.
6.4. Chỉ định:
- Carcinoma đường tiêu hoá (phối hợp với CA 19-9)
- Ung thư đại trực tràng: độ nhạy thay đổi tuỳ thuộc vào giai đoạn bệnh (25 - 80%)
- Ung thư tuỵ, ruột non, dạ dày.
- Xét nghiệm trước mổ: (+) nếu > 10 ng/ml
- Xét nghiệm sau mổ: xét nghiệm 6 tuần sau mổ, nếu mổ cắt toàn bộ CEA trở về bình thường.
- Ung thư vú: kết hợp với CA 15-3.
- Ung thư phổi.
6.5. Tăng không đặc hiệu: Thường tăng gấp 2 lần so với bình thường:
- Hút thuốc: CEA (+) ở 4,5% người hút thuốc.
- Bệnh đường tiêu hoá (xơ gan) và bệnh phổi lành tính.
- Suy thận mạn.
6.6. Dương tính giả:
Polyp đại tràng, viêm ruột, nghiện rượu mạn tính, nghiện hút thuốc lá mạn tính, viêm tuỵ, suy thận.
7. CT (Calcitonin)
Chất chỉ điểm cho chẩn đoán và theo dõi ung thư tuyến giáp.
7.1. Bản chất cấu tạo: protein
7.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
7.3. Giá trị đối chiếu: 99% người khoẻ mạnh có hàm lượng Calcitonin < 10pg/ml.
7.4. Chỉ định:
- Ung thư tuyến giáp.
- Sàng lọc và chẩn đoán sớm cho những người nghi ngờ, độ nhạy rất cao > 90%.
- Xét nghiệm kích thích với pentagastrin: hàm lượng > 30pg/ml.
- Theo dõi điều trị: xét nghiệm lặp lại sau phẫu thuật, nếu hàm lượng cao chứng tỏ chưa cắt hết u hoặc đã có di căn.
7.5. Dương tính giả:
U tế bào ưa crôm (Pheochromatocytoma), ung thư biểu mô, ung thư tuyến tuỵ và đường tiêu hoá, ung thư phổi tế bào nhỏ, suy thận mạn tính, cường giáp trạng, bệnh Paget.
8. CYFRA 21-1 (Cytokeratin 19 Fragment)
Chất chỉ điểm để chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi ung thư phổi tế bào không nhỏ.
8.1. Bản chất cấu tạo:
Protein
8.2. Bệnh phẩm xét nghiệm:
Huyết thanh
8.3. Giá trị đối chiếu:
99% người khoẻ mạnh có hàm lượng Cyfra 21-1 < 1,8 ng/ml.
96% những người bị bệnh phổi lành tính có hàm lượng Cyfra 21-1 < 3,3 ng/ml.
8.4. Chỉ định:
- Ung thư phổi tế bào không nhỏ: độ nhạy tuỳ thuộc giai đoạn bệnh (40-80%).
- Theo dõi điều trị.
- Kiểm tra và theo dõi lâm sàng: xét nghiệm 1 tháng/1 lần. Tăng trong trường hợp tái phát.
8.5. Dương tính giả:
- Bệnh phổi (4%).
- Suy thận (34%).
- Các loại ung thư khác:
+ Ung thư phổi tế bào nhỏ (15%).
+ Ung thư bàng quang (30%).
9. PSA (Prostat Specific Antigen)
Chất chỉ điểm cho ung thư tiền liệt tuyến.
9.1. Bản chất cấu tạo: protein
9.2. Bệnh phẩm xét nghiệm: huyết thanh
9.3. Giá trị đối chiếu: < 50 tuổi: < 2,5 ng/ml.
> 50 tuổi: < 5 ng/ml.
9.4. Chỉ định:
- Ung thư tuyến tiền liệt.
- Chẩn đoán sàng lọc: khám trực tràng + PSA: độ nhạy 96%.
- Theo dõi sau mổ: xét nghiệm 6 tuần sau mổ, nếu cắt bỏ hoàn toàn PSA (-).
- Theo dõi di căn: xét nghiệm PSA 3 tháng/ lần, nếu tăng là di căn.
9.5. Dương tính giả:
- Adenoma Prostat.
- Thăm khám bằng tay hoặc soi trực tràng: có thể làm tăng PSA do đó xét nghiệm thường phải làm sau thăm khám ít nhất 10 ngày.